人们希望用通过不表达过氧化物酶增殖蛋白激活受体γ( PPARγ)的巨噬细胞,以研究PPARγ在巨噬细胞分化及CD36 表达中的作用。然而PPARγ表达缺乏的动物模型研究发现其导致胚胎死亡,因此PPARγ表达缺乏的巨噬细胞通过另外两种方法获得: ①通过无PPARγ表达的胚胎干细胞分化为巨噬细胞; ②将PPARγ表达缺乏的胚胎干细胞注射入野生型胚泡形成嵌合鼠,进而分离获得PPARγ表达缺乏的巨噬细胞。利用这些细胞实验证明,无论是在体内还是在体外, PPARγ对于巨噬细胞的分化并非必需的,然而对于CD36 的基础性调节是必需的(Moore等, 2001) 。在缺乏PPARγ表达的情况下,几乎检测不到CD36 的表达,且PPARγ的激动剂也不能诱导CD36表达。观察对125 I标记的LDL的摄取和降解,结果显示缺乏PPARγ的巨噬细胞比表达PPARγ的巨噬细胞的减少了50% (Chawla等,2001) 。

抑制和下调CD36表达的因素也很多,包括类固醇激素、脂多糖、地塞米松、γ干扰素、转化生长因子-β( TGF -β) 、IL-10和HDL 等,然而,他们的作用机制仍不清楚。Han等(2002)研究表明HDL是通过激发MAP 激酶活性,激活的MAP 激酶诱导PPARγ磷酸化,从而抑制CD36基因表达的,这一作用可以被共同孵育的MAP激酶抑制剂所阻断。

近来的研究发现PPARγ似乎并不是CD36 惟一调控因子,甚至提出了不同观点, Jedidi等^{[ 8 ]}研究发现ox-LDL的提取物CEOOH是通过PPARα而不是PPARγ来上调CD36 表达的。Ishii等^{[ 9 ]}的研究则发现除PPARs外, ox-LDL还可以通过另一个核转录因子调控CD36 表达,在小鼠腹膜巨噬细胞ox-LDL和LDL 发生过氧化时产生的醛类产物HEN(4-Hydroxynonenal)可以通过Nrf2 (Nuclear factor E2p45- related fctor 2)使CD36表达增加(图3) 。

图3　CD36的主要调控机制

ox-LDL 被CD36识别,内吞入巨噬细胞后,部分酯链被切割产生9-HODE, 13-HODE等产物,它们作为PPARγ的配基激活PPARγ,进而使CD36的转录合成增加,增加的CD36 则识别摄入更多的ox-LDL, 这就是CD36对ox-LDL摄取的正反馈机制假说。体外实验发现ox-LDL的主要成分CHOOE、LDL过氧化的主要产物HNE分别通过PPARα和Nrf2上调CD36的转录与表达。