耐药升级三阶段，早发现、早控制、早解决

一个萝卜一个坑，一把钥匙一把锁，有问题自然也有解决方法。虽然耐药在乙肝治疗过程中是个问题，但它可防可治，医生已经有很多方法和经验能够很好地解决这个问题。

俗话说，冰冻三尺非一日之寒，耐药也是一个“进化升级”的过程，从初级的“基因变异”，逐渐演变成中级的“病毒学耐药”，最终修炼成了的“临床耐药”。根据追根溯源可知，在耐药发展的过程中就可以及时干预管理，不用傻等干坐眼瞅着耐药发生。

“基因耐药”是指在抗病毒治疗过程中体内乙肝病毒基因组产生了变异，形成新的耐药性病毒基因序列。在这个初级阶段，变异病毒株在人体内的含量很少，还属于毫不起眼的“少数派”。由于它们数量稀少、势力低微，只能通过病毒基因检测才能发现他们的存在。

但是不能小觑变异病毒株，它们是典型的野心家，绝不会放弃任何扩充自己势力的机会。从“基因耐药”阶段跨入“病毒学耐药”阶段的过程中，变异病毒株会持续不断地进行自我复制，导致血清中HBV DNA水平反弹至1×103～1×106拷贝/毫升之间，这时尚未造成肝功能异常和明显的肝脏组织学损伤。这个阶段变异病株已经完成了从“少数派”成长为实力不凡的“在野党”。虽然还没颠覆乙肝野生株的“执政地位”，但已经显现出后来居上的架势。

当变异株最终推翻了野生株的统治成功当家作主后，耐药发展到了“临床耐药”阶段。这时候，乙肝病人血液中的HBV DNA水平会反弹升至1×106拷贝/毫升以上，最终出现肝功能异常、肝脏组织学损伤。

“将敌人扼杀于摇篮之中”当然是最完美的歼敌策略，但是有鉴于在“基因耐药”阶段，变异株数量太少，很难找到敌踪进行围剿战。因此，我们可以退而求其次，在“病毒学耐药”阶段尽早进行干预，及时阻止“病毒学耐药”朝“临床耐药”的恶性方向发展。所以，在乙肝口服抗病毒期间，慢乙肝患者需要每3个月进行一次检测及随访，其中24周（半年）是关键时间点。如果连续2次以上检测，HBV DNA水平从治疗后的最低点上升了一个对数级（例如：从1×103拷贝/毫升上升到1×104拷贝/毫升）就可能产生了病毒学耐药，这个时候及时加药，就能预防真正耐药的发生，可以很好的解决耐药的问题。而如果24周（半年）时病毒依然在1×103拷贝/毫升以下，之后发生耐药的风险很低。比如拉米夫定，5年后有80%的患者乙肝病毒检测小于1×103拷贝/毫升，90%的患者出现e抗原血清转化，所有人的肝功能都恢复正常。

临床上医生一般建议在HBV DNA反弹到1×105拷贝/毫升以上再进行乙肝病毒变异株的检测，并且根据患者服用的药物，根据药物不同的变异位点进行基因检测。在没有条件检测病毒变异的医院，医生也可以根据患者血清ALT和HBV DNA的反弹情况判断病毒耐药的情况，再通过加药用无交叉耐药的药物来处理。

目前很多医生认为及时干预能有效地管理耐药问题，其中口服抗病毒开始后的24周（半年）是关键时间点。如果病毒水平下降地不够理想，及时加药能够很好地预防耐药问题，避免临床耐药的发生，提高抗病毒治疗的疗效。

其实，也不是所有的患者在接受口服抗病毒治疗的过程中都会产生耐药。4006研究10年随访结果证实，即使发生了拉米夫定耐药， 通过采取挽救加药治疗后，临床转归依然很好，而且超过六成以上的患者坚持了10年的单药治疗也未发生耐药。