警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定

和拉米夫定的横纹肌溶解症

替比夫定和拉米夫定都是治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药，横纹肌溶解是替比夫定和拉米夫定已知的不良反应，虽然目前两个产品的产品说明书中均在药品不良反应项下明确了此类不良反应，但此类反应发现、诊断和治疗的及时性可能影响患者的预后，故国家药品不良反应监测中心近期对替比夫定和拉米夫定的药品不良反应监测数据进行了系统分析。

横纹肌溶解症是一类由于横纹肌破坏和崩解，导致肌酸激酶等肌细胞内的成分进入细胞外液及血循环，引起内环境紊乱和急性肾衰竭的疾病，常由药物引起，其表现有：肌痛，无力，肌酸激酶升高、血肌酐升高等。由于国家药品不良反应监测数据库中病例报告描述信息局限，能明确诊断为横纹肌溶解症的典型病例较少，故在对两个品种病例报告的分析评价中，除了对横纹肌溶解症进行了分析以外，对可能与横纹肌溶解相关的一些表现也进行了统计分析，如肌痛，这些症状可能与横纹肌溶解相关，也可能由其他原因引起，如周围神经炎。

一、替比夫定

替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸聚合酶的活性。主要用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。2007年2月14日获得我国国家食品药品监督管理局的批准，商品名为素比伏，2007年4月在我国上市。目前该药已在90多个国家得到批准。替比夫定的产品剂型为片剂，规格600mg。国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，替比夫定引起的肌肉骨骼系统损害较为突出，尤其是引起的横纹肌溶解值得关注。

（一）国家药品不良反应监测中心病例报告数据库情况

2004年1月1日至2010年4月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到替比夫定相关病例报告329例，其中严重病例报告97例，严重病例报告70%来源于生产企业报告（其中10例来源于文献报道）。

严重不良反应/事件中，肌肉骨骼系统损害61例，约占63%，其中横纹肌溶解症7例，其他可能与横纹肌溶解相关的具体表现为肌酸磷酸激酶升高41例次、肌痛10例次、肌病7例次、无力4例次、肢体疼痛4例次、肾功能异常1例次、肌炎1例次。

严重不良反应/事件其他系统损害：中枢及外周神经系统损害表现为周围神经病变、局部麻木、头痛、感觉神经病、神经根损伤等；消化系统损害表现为：恶心、腹泻、肝功能异常等；其他系统损害表现为心肌损伤、心律失常、白细胞减少、低血钾等。

（二）WHO药品不良反应监测数据库情况

截至2010年4月30日，共检索到WHO药品不良反应监测数据库替比夫定不良反应事件病例报告127例次，不良反应表现也是以肌肉骨骼系统损害为主，与我国药品不良反应监测数据库基本一致。其中横纹肌溶解2例次，可能与横纹肌溶解相关的不良反应/事件表现29例次，其中肌酸磷酸激酶升高11例次、肌痛7例次、肌病7例次、关节痛1例次、肌无力1例次、肌炎1例次、关节炎1例次

（三）典型病例

患者，男性，29岁。因“慢性乙型肝炎”于2008年9月16日开始服用替比夫定片，每日一次，每次一片（即600mg）。2009年8月29日，患者出现腿部疼痛，导致上楼困难，X射线检查显示无异常。2009年9月22日，患者出现下肢水肿伴少尿，实验室检查结果显示：肌酸磷酸激酶（CK）4490U/L、肌酐（Cr）277umol/L、尿酸（UA）712umol/L、血乳酸6.5mmol/L、尿蛋白2+，尿隐血3+，尿酸918 umol/L，诊断为横纹肌溶解症合并酸中毒。停止使用替比夫定片，并住院治疗。