诱发药物多种多样

王倩介绍说，通过文献回顾研究，共总结出引起LLS的药物21种，诱发例次较多的是沙丁胺醇（28例）、异丙肾上腺素（20例）和氢化可的松（11例）。以上3种药物共诱发59例，占全部回顾病例数的51.3％。

李文朴对诱发LLS的重点药物也进行了分析。

β受体兴奋剂  李文朴表示，该类药可缓解哮喘症状，但长期使用，反而导致病情加重，是致死性哮喘发作的重要诱因之一。β受体兴奋剂沙丁胺醇、异丙肾上腺素在体内的代谢产物3-甲氧基异丙肾上腺素具有β受体的阻滞作用，导致支气管平滑肌痉挛，而引起闭锁肺综合征。此外，β受体还可出现对药物的耐受或减敏，β受体长期处于高负荷兴奋状态，致使其发生质或量的变化。其中质变系高负荷状态触发β受体与G蛋白脱偶联而失活所致。

糖皮质激素  李文朴介绍说，糖皮质激素所致LLS的发病机制非常复杂，糖皮质激素主要通过3种方式与糖皮质激素受体结合，从而发挥治疗哮喘的生物学效应：与糖皮质类固醇反应元件(GRE)结合，直接或间接调节基因转录影响基因转录；与核因子kappa-B和活化蛋白1(AP-1)等转录因子结合，影响基因转录；降低mRNA的稳定性，抑制蛋白合成。发生LLS可能与糖皮质激素受体、基因表达和热休克蛋白异常等有关。因大剂量或局部高浓度的糖皮质激素药物能使血管扩张，增加微循环血流量，使微循环压升高，促进液体渗出，局部水钠潴留而加重病变区肿胀；从而进一步阻塞气道，支气管痉挛加重而诱发LLS。

李文朴说，还有学者认为，可能是由于哮喘患者支气管黏膜具高敏性，当糖皮质激素大量快速进入时引起超敏反应，而诱发支气管痉挛。因此，临床遇有哮喘的患者，应避免大剂量快速静脉推注糖皮质激素。但是，一旦发生LLS，糖皮质激素仍是不可缺少的抢救药物之一，此时需调换药物品种，如前所述的回顾性资料中11例氢化可的松致LLS后，均立即停用氢化可的松，改用甲泼尼龙静脉注射后，症状、体征逐渐恢复正常。

此外，氢化可的松致LLS，可能还与其溶剂有关。因氢化可的松注射液为氢化可的松的稀乙醇溶液，其中含有50％的乙醇。进入血液中的乙醇会导致交感神经兴奋性增高，发生心悸、气短，心电图可出现心肌缺血改变。加之乙醇具有刺激性，对哮喘患者而言，也许是导致气道反应性增高的诱因。

阿司匹林  李文朴特别提到了阿司匹林哮喘(AIA)，AIA的发生是由于抑制了环氧化酶(COX)通路，阻止其代谢生成前列腺素(PG)，从而转向5-脂氧合酶(5-LOX)途径，生成白三烯(LT)等炎性介质，导致血管通透性升高，支气管黏膜水肿，黏液分泌增加，支气管平滑肌收缩等一系列严重反应而引发哮喘发作。

合理用药预防为主

专家们均表示，在哮喘和喘息性支气管炎的防治中，必须警惕药源性LLS的发生。李文朴认为，对LLS应以预防力主，抓好以下环节：按需使用异丙肾上腺素等β受体兴奋剂，不可频繁吸入，每日间隔使用最多不超过4～6次，成人每周不超过一瓶，最好与激素(如丙酸倍氯米松)联合应用；凡有阿司匹林哮喘病史的患者，要尽量避免使用解热镇痛药，防止引发阿司匹林哮喘发作。

此外，李文朴特别指出，在应用异丙肾上腺素气雾剂期间，最好禁用解热镇痛药和其他消炎药；不与β受体阻滞剂合用，必要时可选择小剂量的艾司洛尔口服。一旦在吸入异丙肾上腺素气雾剂后出现哮喘症状加重或无缓解迹象，必须停止继续使用该药，并加强对症处理。总之，临床医生、药师以及患者都应提高对闭锁肺综合征的认识和临床识别能力，严格掌握平喘药物的应用指征及用量。