内容提要

美国FDA警告多拉司琼注射剂的心律失常风险

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美国FDA警告多拉司琼注射剂的心律失常风险

2010年12月17日，美国食品和药物管理局（FDA）告知患者和医疗卫生人员，甲磺酸多拉司琼 (dolasetron mesylate，商品名Anzemet）的注射剂型不应再用于预防儿童和成人患者因癌症化疗引起的恶心和呕吐（CINV）。新的数据显示多拉司琼注射剂具有增加患者心律失常（尖端扭转型室性心动过速）的风险，在一些情况下可能是致命的。具有此风险因素的患者包括有潜在的心脏疾患、已存在心率或心律异常的患者。多拉司琼会导致在心电图上出现剂量依赖性QT、PR和QRS间期延长。

多拉司琼注射剂的产品说明书正在修订中，以增加CINV这一禁忌症。因为多拉司琼注射剂用于术后恶心、呕吐（PONV）的剂量较低，对心电活动影响较小，不易导致心律失常，所以多拉司琼注射剂仍可用于预防和治疗PONV。恶心和呕吐是化疗和手术全身麻醉的常见副作用。

因为使用多拉司琼口服剂型时出现心律失常的风险要低于使用该药注射剂型，因此多拉司琼片剂仍可用于预防CINV。但是，多拉司琼片剂标签上的警告与注意事项部分增加了关于该潜在风险的更为明显的警告。多拉司琼片剂同样可以用于预防PONV。

FDA提醒医疗卫生人员注意以下事项：

●在接受多拉司琼注射剂治疗的一些患者中，报告了尖端扭转型室性心动过速。

●多拉司琼不应用于先天性长QT综合征患者。

●在给予多拉司琼前，应先纠正患者的低钾血症和低镁血症。给药后，应根据临床需要监测这些电解质。

●对于使用多拉司琼治疗的充血性心衰患者、心动过缓患者、存在基础性心脏病患者、老年和肾损伤患者，应进行心电图监测。

●对于肾损伤患者、肝损伤患者或老年患者，无需调整剂量。

●多拉司琼还会引起剂量依赖性PR和QRS间期延长。在使用多拉司琼时，应避免使用已知能够延长PR间期（如维拉帕米）或QRS间期（如氟卡尼或奎尼丁）的药物。

●在使用多拉司琼时，如果患者出现心率或心律异常的体征和症状，应立即联系医生。

FDA建议患者在咨询医生之前不要停止使用多拉司琼；在使用多拉司琼时，如果出现心率或心律异常，或出现诸如心动过速、呼吸短促、眩晕或昏厥等症状，应立即就诊。

数据摘要

FDA前期已注意到多拉司琼的心血管安全性的问题，即引发QT间期延长，进而导致严重且致命的心律失常----尖端扭转型室性心动过速。此前的多拉司琼说明书中包括一项关于心电图改变的警告（PR、QT、JT间期延长和QRS波群增宽），一项关于存在或可能发展为心脏传导间期延长（尤其是QT间期）的患者慎重使用该药的注意事项，并在“不良事件”部分列出了相关心血管事件。但是，由于以前的数据有限，所以不能确定多拉司琼引发QT间期延长的程度。

FDA建议该药品的生产商进行一项全面的基于成人的QT间期延长的研究，以确定其程度。由于儿童患者的心率和QTc间期较成人存在极大的差异性，所以不建议进行儿科用药的试验。

对静脉给予多拉司琼对QTcF间期（即采用Fridericia公式校正QT间期的测量值）影响的评估是基于一项对80名健康成人进行的随机、安慰剂和活性成分（莫西沙星400 mg，一天一次）对照交叉研究。基线校正后，100mg和300mg（高于治疗剂量）静脉给予多拉司琼与安慰剂的QTcF的最大平均值（95%的置信区间的上限）的差值分别为14.1（16.1）ms和36.6（38.6）ms。

该研究还发现接受多拉司琼治疗的受试者出现PR和QRS间期延长。基线校正后，100mg和300mg静脉给予多拉司琼与安慰剂相比，PR最大平均值（95%的置信区间的上限）的差值分别为9.8（11.6）ms和33.1（34.9）ms。根据暴露-反应关系分析，QT、QRS和PR间期延长与更高浓度的多拉司琼的活性代谢物----氢化多拉司琼（hydrodolasetron）有关。

可能发生此严重心律失常的高风险患者包括：有器质性心脏病的患者、已存在心脏传导异常的患者、老年患者、病态窦房结综合征患者、心房纤维颤动伴慢心室率患者、心肌缺血患者或使用已知能够延长PR间期或QRS间期药物的患者。

总之，在对成人的研究中发现QT间期显著延长。儿童的QT间期延长是根据多拉司琼注射剂在儿童患者中的药代动力学性质来推测的。根据推断，在静脉给予多拉司琼治疗CINV的儿童患者中，QTcF的变化是显著升高的。对于CINV推荐剂量（1.8 mg/kg），预测的QTcF间期平均值（90%CI）是22.5 ms（21.1-23.9ms）。因在PONV患者中使用了较低的剂量（0.35mg/kg），所以此类人群中QT间期延长不明显。人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）E14指南认为，QT/QTc间期平均延长>20 ms的药物致心律失常的可能性大大增加[1]。该项研究证明多拉司琼可产生剂量依赖性QT间期延长，进而增加严重心律失常（如尖端扭转型室性心动过速）的风险。

概括起来，多拉司琼通过引发导致心律异常的QT、QRS和PR间期延长，进而影响心电活动。因药物暴露剂量的增加而引发QT间期延长的风险，所以多拉司琼注射剂不应再用于预防因首次和重复癌症化疗引发的恶心和呕吐反应。多拉司琼注射剂的说明书中已将此适应症删除，并且增加了儿童和成人的相关禁忌症。说明书中还增加了多拉司琼片和注射剂可能会影响心电活动并导致心律失常的更严厉的警告。由于某些患者具有出现心律异常的更高风险，所以他们不应使用多拉司琼，如先天性长QT综合征患者。对于充血性心衰患者、慢心率患者、老年患者、肾损伤患者，应进行心电监测。应评价患者钾和镁的水平，如果存在异常，则应在治疗前予以纠正；给药后，应根据临床需要监测这些电解质水平。对于在多拉司琼暴露期间可能发生低钾血症或低镁血症的患者，应该进行心电监测。

参考信息：

1. Food and Drug Administration. (2005). Guidance for Industry E14 Clinical Evaluation of QT/QTcInterval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs. Rockville, MD. Accessed December 16, 2010.

（美国FDA网站）