【摘要】　高脂血症与肾脏病关系密切,本文重点介绍高脂血症是肾小球硬化发生发展的机制、血脂异常对慢性肾脏疾病(CKD)患者的影响、降脂治疗对减少CKD患者心血管(CV)事件及延缓CKD进展的作用以及CKD患者他汀类药物治疗的安全性及剂量调整。

高脂血症与肾脏病关系密切,它既是许多原发或继发性肾脏病的常见临床表现,本身又参与了肾脏病的发生和发展。在脂质肾毒性假说提出之前,脂质代谢紊乱一直被认为是肾病的结果。1827 Bright首先提出了脂代谢异常与肾功能的关系, 1860年Virchow描述了脂质沉积与慢性肾脏疾患的关系。1916 Munk首次描述了肾病综合征(NS)患者肾脏内的脂质沉积。1982 年,Moorhead和同事提出脂质肾毒性学说,该学说认为高脂血症是肾小球硬化发生发展的独立致病因素。

1　高脂血症是肾小球硬化发生发展的独立致病

因素近年来许多动物实验研究已经证实,高脂血症可诱发和加剧肾损伤,促进肾小球硬化。对阿霉素大鼠喂以高脂饮食较标准饮食组大鼠尿蛋白明显增加,系膜细胞增殖及系膜基质的扩张更为明显。人类Ⅲ型高脂血症的患者,其血浆中富含胆固醇的脂蛋白及载脂蛋白E(ApoE)水平增加,临床可有肾损伤的表现。在肾小球疾病的研究中发现,患者肾组织脂蛋白沉积与临床和病理学改变有相关性。有脂蛋白沉积的患者主要为与低密度脂蛋白(LDL )及极低密度脂蛋白(VLDL )有关的ApoB和E,较无脂蛋白沉积的患者有较严重的蛋白尿及较高的肾小球硬化倾向。

脂质异常导致或加重肾损害的机制比较复杂。正常情况下LDL进入系膜区后由系膜细胞或吞噬细胞通过表面受体摄取并通过清道夫机制而清除,如果这些清除机制缺陷或由于功能肾单位的损失而超过其负荷时,则发生脂蛋白在系膜区沉积。沉积的LDL可以通过活性氧分子氧化修饰(OX2LDL) ,也可以进行糖基化、乙醛化、甲醛化或氨甲酰化等修饰。修饰后的LDL 更具肾毒性,使引起肾小球损伤的自由基、细胞因子及生长因子的释放更为显著。在多种高脂血症动物模型中均发现肾小球内单核巨噬细胞浸润增加,证实了高血脂可通过细胞特异性趋化因子诱导单核巨噬细胞参与肾小球损伤。其次,LDL不仅直接刺激系膜细胞增殖,也使系膜细胞产生细胞外基质增加。在一些情况下循环中的脂质可能直接损害肾小球结构,高脂血症在启动肾小球损害到肾小球硬化的过程中是一个重要的加重因素,进行性肾小球和小管间质疾病与影响大中动脉及微血管系统的动脉粥样硬化分享着相似的生物学机制,来源于巨噬细胞和肾小球系膜细胞的脂质负荷细胞(泡沫细胞)的出现是肾小球硬化的特征之一。除了促进肾小球硬化,脂代谢异常对肾小管间质病变也有影响。研究证实,LDL可增加人近端肾小管上皮细胞(HKC)内PA I21 mRNA表达、增加HKC分泌的PA I21的活性;下调HKC细胞tPA mRNA的表达及下调HKC分泌的tPA的活性,从而提示LDL 可通过使纤溶酶异常表达来影响肾脏间质小管的病变。对VLDL的肾损害作用的探讨发现VLDL能诱导系膜细胞转变为泡沫细胞,脂蛋白酯酶(L ipop rotein lipase, LPL)在人系膜细胞摄取VLDL的过程中具有重要作用,其中酶的活性是主要方面。

尽管脂质肾毒性学说被广泛接受并被大量动物试验所证实,但仍难以完全解释一些临床和实验中的现象,比如并非所有的脂质紊乱的动物模型均出现肾损害,在家族性高脂血症患者中真正发生肾功能损害的几率也并不高。而一些没有合并高脂血症的肾病患者,却有明显的肾内小血管的动脉粥样硬化等。因此,虽然在体外试验中观察到LDL 对系膜细胞影响的量效关系,但在体内血脂对肾脏的影响却远非如此简单。因此,经典的脂质肾毒性学说是有缺陷的。

近年来,人们逐渐认识到血管动脉粥样硬化的过程是一个炎症的过程,炎症和感染大大加速了动脉粥样硬化的进程。据此, Ruan 等通过一系列研究对脂质肾毒性学说提出修正,指出炎症是脂质异常造成肾脏损害的关键因素。炎症因子( IL21β, TNF2α等)可以阻断高血脂对系膜细胞表面LDL 受体表达的负反馈调节,使得系膜细胞即使在高脂环境下也表达大量的LDL 受体,LDL被大量摄入系膜细胞内,大大超过其清除能力而使之最终变成泡沫细胞。另外炎症因子还可以诱导系膜细胞表达清道夫受体摄取毒性更大的OX2LDL。其他学者的研究还证实LDL与其他影响系膜扩张的细胞因子如血小板源性生长因子( PDGF)或TNF2α还有协同作用,其机理是细胞因子刺激系膜细胞表面LDL 受体的表达增加,而系膜区沉积的LDL 和OX2LDL 又进一步刺激这些细胞因子的mRNA在系膜细胞的表达。细胞内脂质成分是由流入和流出机制共同调控的,即通过脂蛋白受体介导的脂质摄取和胆固醇的流出之间的平衡,炎症和炎症介质能改变系膜细胞的胆固醇稳态从而促进它们转变为泡沫细胞。细胞摄取脂质中的受体包括: LD 受体(介导LDL的摄取) ;清道夫受体(介导OX2LDL的摄取) ; VLDL 受体(介导VLDL 的摄取) 。ATP结合子A1 (ATP binding cassette A1,ABCA1)是ATP结合子转运体超家族成员,是一个胆固醇的转运体, AB2CA1是胆固醇转运出细胞途径的第一步,肾小球系膜细胞ABCA1基因表达调节胆固醇的流出。在肾小球系膜细胞,炎症因子能打破细胞内胆固醇稳态,从而造成泡沫细胞的形成。由此认为在急、慢性炎症存在的情况下,没有任何水平的胆固醇浓度是安全的。