2　血脂异常对慢性肾脏疾病( CKD )患者的影响

血脂异常是CKD患者的常见的并发症,它不但是CKD患者心血管疾病的一个独立危险因素,而且能加快慢性肾脏病本身的进展,因而是影响CKD患者预后的一个重要的指标。高脂血症或血脂异常在CKD患者中发病率较一般人群高。CKD患者的血脂谱受不同程度的肾功能及蛋白尿水平影响(见表1) 。在CKD肾功能不全出现之前,患者常有甘油三脂( TG)和LDL2C增高,而随着CKD发展至肾功能衰竭, TG和LDL2C增高的比率逐渐下降,透析患者LDL2C水平通常比一般人群低。高密度脂蛋白(HDL2C)在CKD 患者中一般较低, TG一般中等程度增高。CKD患者的LDL2C异常的另一特点是以氧化形式存在的比例更高,载脂蛋白(Lp2a)增高更明显,而氧化的LDL2C与Lp2a致动脉粥样硬化作用更强。
　

CKD患者患心血管疾病的危险性较一般人群高,大部分CKD患者(58% )死于心血管疾病。2005年的一项前瞻性队列研究观察了不同危险因素对非透析CKD患者心血管(CV)死亡率的影响。对14856 例无冠心病的CKD患者观察了1015年。患者肾功能正常:肾小球滤过滤( GFR) > 90 ml/min;轻度异常: GFR 60～89 ml/min;中、重度异常: GFR 15～59 ml/min,都存在高胆固醇血症或高甘油三酯血症的患者发生CV事件的危险性增加,并且与血脂异常的严重程度呈正相关,相关程度在不同水平肾功能的患者中相似,作者预测TC每降低111 mmol/L,与其相关的CV事件将减少19.7%。在终末期肾脏病(ESRD)患者血脂异常与透析患者的死亡关系的资料则比较矛盾。有2个横断面研究及2 个前瞻性研究发现基础TC、TG、LDL2C 或HDL2C水平与透析患者未来动脉粥样硬化事件无关;相反,另几个横断面研究及前瞻性研究发现血脂异常与冠状动脉疾病或死亡呈正相关;而另有研究发现胆固醇水平与慢性血液透析(HD)及腹膜透析( PD)患者的死亡率呈负相关。营养不良/炎症对死亡率的潜在作用可能是这种矛盾结果的原因。高胆固醇血症在ESRD患者是全因及CV死亡率的一个危险因素,但其关联可能被同时存在的炎症和/或营养不良所掩盖。

血脂异常还能加速慢性肾脏病本身的进展,机制包括促进肾脏内的动脉粥样硬化及通过对肾脏细胞的直接毒性。PhysicianspHealth trial在1982～1996年募集了4483例健康男性, 14 年后, 134 例( 3% )血肌酐增高,244例(514% )肌酐清除率降低。血脂异常显著增加了发展至肾功能不全的危险性( TC > 240 mg/dL, RR =1168, HDL < 40 mg/dL, RR = 2112, TC /HDL ratio >618, RR = 2122, 非HDL2C > 19611 mg/dl, RR =2103) 。高胆固醇血症能加速肾功能不全进展,而肾功能恶化又会加重血脂异常,后者进一步加重肾脏损伤。而CKD本身是冠状动脉疾病的一个独立危险因素,血清胆固醇的增高和CKD均是CV发病率和死亡率的重要原因。CKD患者一旦出现CV疾病,又通过缺血性肾病而进一步加重肾脏损伤,这构成了一个恶性循环(见图1) 。

        3　降脂治疗对减少CKD 患者CV事件及延缓CKD进展的作用

他汀类药物是最为经典和有效的降脂药物,此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG2CoA)还原酶,阻断细胞内甲羟戊酸代谢途径,使细胞内胆固醇合成减少,从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞) LDL受体数量和活性增加,使血清胆固醇清除增加,水平降低。他汀类药物还具有不依赖于降脂的其他作用,包括心血管、免疫抑制、代谢、抗炎及直接的肾脏作用。在CKD患者中应用他汀类药物,一方面可以减少CV危险性,另一方面可延缓CKD 的进展。他汀类药物对延缓CKD进展的作用源自于对CKD中CV病变的保护及直接的肾脏保护作用。

降脂治疗对减少CKD患者CV事件的作用已得到证实。CARE研究是一个随机、双盲、安慰剂对照的关于普伐他汀的临床研究,共纳入了4159例有轻度高脂血症的有心梗史的患者,其中有1711例患者肌酐清除率(CCr) < 75 ml/min,平均CCr 64 ml/min (Cockcroft2Gault公式) ,随访5年,普伐他汀40 mg/d,治疗组心梗和致死性冠心病的联合事件的发生率降低了28% ,但全因死亡率并没有降低。普伐他汀治疗对CV事件危险性的降低在不考虑肾功能状态的患者与CCr < 60ml/min 的患者相似。而Pravastatin Pooling Project( PPP)荟萃分析中证实,普伐他汀与安慰剂相比在有或无糖尿病的CKD 患者中( (mean GFR 57 mL / (min ?1173 m2 )得到与没有CKD和糖尿病患者相似的益处。另有对大型临床试验的亚组或回顾性分析提示辛伐他汀40 mg/d (HPS) 、氟伐他汀40 mg bid (L IPS)和阿托伐他汀10 mg/d (ASCOT2LLA)在CKD2～3期的患者能降低CV事件发生的危险性。对于ESRD患者, 2个观察性研究表明他汀类药物能够独立地降低死亡率。

DOPPS研究纳入了7365例HD患者的资料,多因素分析表明他汀类药物降低了31%的全因死亡率, 23%的CV相关死亡率和44%的非心脏死亡率。无论是在PD还是HD患者,他汀类药物均能降低死亡率。他汀类药物被认为不仅可以对多种肾脏固有及相关细胞的生长、信号传导等产生抑制作用,而且还具有一定的免疫调节和抗炎作用。

一些临床前的研究提示大剂量他汀类药物可能会引起蛋白尿,而随后的临床研究得出了相反的结论。另一个大型前瞻性的研究(Heart Protection Study HPS)的回顾性研究分析了辛伐他汀40mg的肾脏保护作用。参加研究的人群被分成4400例糖尿病和11000例非糖尿病患者,不考虑其基础肾功能。在4～6年的观察期内,两群患者中辛伐他汀治疗者血肌酐增加的程度均比安慰剂组明显减少。与普伐他汀相同,减慢肾功能丧失的程度仅仅是边缘性的,在糖尿病和非糖尿病降低程度分别为0.025 mg/dL和0.019 mg/dL,与安慰剂相比降低血肌酐增加的幅度明显降低( P < 0.05, P <0.001) 。最新的一项荟萃医学研究,分析了27项有关他汀药物治疗CKD的临床研究,共纳入39704例CKD患者对他汀类药物治疗CKD的疗效,结果提示他汀类药物可以中等程度的减少尿蛋白,并且对减缓肾功能下降有轻度的保护作用(延缓GFR 下降1122ml/min /year) 。当然,也有一些研究未能发现他汀类药物的肾脏保护作用。因此,以上关于他汀类药物保护肾功能的阳性结论需要针对CKD人群的随机、前瞻、安慰剂对照来证实。而迄今为止,只有B ianchi等在CKD人群进行了一个有相当规模的他汀类药物的临床试验。这是一个阿托伐他汀对肾脏疾病进展的影响的前瞻、开放、随机研究。56例患者进入试验之前均接受了ACEI/ARB的治疗。1年后阿托伐他汀治疗组尿蛋白排泄率降低(从212 g/d降至112 g/d) , CCr基本稳定(分别为51ml/min及50 ml/min) ,而安慰剂组尿蛋白量无明显变化(210 g/d及118 g/d) , CCr下降从50 ml/min降至44ml/min。作者得出结论:他汀类药物可能会减少CKD患者的蛋白尿及延缓肾脏病进展的速度。

4　CKD患者他汀类药物治疗的安全性及剂量调整

大部分他汀类药物在CKD患者中可安全使用。他汀类药物的不良反应包括转氨酶增高、肌炎等。胆汁郁积和活动性肝病被列为使用他汀类的禁忌证。CKD、透析患者及肾移植患者的研究提示他汀类药物的不良反应很小。United Kingdom Heart and Renal Protection(UK2HARP2I)研究有力地证明了在CKD患者中使用他汀类药物是安全性的。辛伐他汀组及安慰剂组发生肝功异常或肌酶增高的危险性相似。但当他汀类与其他药物合用,包括环孢霉素、贝特类降脂药、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类,肌炎的发生率增加。当前在国内可供使用的5 种他汀(阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)在致死性并发症的比例上显著的临床差异。他汀类药物通常不通过肾脏代谢,但须依CKD患者肾功能情况调整药物剂量,因为肾功能衰竭会导致这类药的药代动力学发生改变。其调整方法见表2。

        在目前尚无大型临床试验指导CKD患者降脂治疗的情况下,我们推荐根据K/DOQ I指南来进行降脂治疗。其治疗原则有3 点: ① TG > 500 mg/dl ( 5.65mmol/L)时应使用贝特类药物,首要任务是降TG以防急性胰腺炎。②TG < 500 mg/dl但LDL2C未达标时,首要目标是降LDL2C,首选他汀类药; ③若用他汀类药治疗后LDL2C 达标, 但TG 仍> 200 mg/dl ( 2.76mmol/L) ,此时可在他汀类基础上加用贝特类药。