TNF-α: TNF-α可促进IRS-1丝氨酸磷酸化,既诱导IR又诱导胰岛β细胞凋亡,加剧肝脂肪变性。在NASH所致线粒体功能障碍中, TNF-α可削弱线粒体呼吸功能,使线粒体内的细胞色素C大量释放,从而阻碍电子沿呼吸链传递,增加ROS及过氧化脂质形成。同时它又是有力的前炎症因子,参与肝脏炎症及纤维化进展。己酮可可碱能抑制TNF-α作用,显著降低NASH患者血清ALT和AST水平,故临床上可用于NAFLD的治疗^{[ 27 ]} 。

PPAR-α:是一类在肝脏大量表达的由配体激活的核转录因子,通过调节编码肝脂肪酸结合蛋白、载脂蛋白AI、AII等基因的转录、活化,影响脂肪酸的摄取、结合及脂质转运,减少肝脏脂肪沉积,抑制巨噬细胞中一氧化氮的合成,减少脂质过氧化及炎性因子表达^{[ 28 ]} 。高胰岛素血症会使PPAR2α表达下调或活性受抑,而引起一系列与脂质代谢有关的蛋白质和酶基因的转录水平降低,进一步加重肝脏脂肪酸沉积,再加之各种细胞因子释放,从而促进脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化的形成和发展。目前已在NAFLD的实验模型中观察到PPAR-α低表达,尤其是在病变早期^{[ 29 ]} 。

3　临床表现

NAFLD的临床表现随病因、肝脏的脂肪及炎症浸润程度、病程及伴随的基础疾病如肥胖、糖尿病、高血压、冠心病等不同而不同。多数患者(48%～100% )无肝病症状,少数会有乏力、右上腹不适或隐痛等非特异性症状。肝肿大常是许多患者的唯一体征,儿童患者中可发现黑棘皮病。肝功能多正常或转氨酶轻度升高,并以ALT为主,且AST/ALT < 1,但ALT升高程度与肝组织学改变无相关性,ALT正常者不能排除脂肪性肝炎及脂肪性肝纤维化可能^{[ 30 ]} 。部分患者进展为终末期肝病时,可出现黄疸、腹水、消化道出血等表现。

4　诊断

4. 1　排除标准　排除酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性疾病、代谢及遗传因素、药物、毒物等造成的肝损害。

4. 2　实验室检查　大多数单纯性脂肪肝患者存在高脂血症,尤以甘油三酯升高明显; NASH者常有AST/ALT < 1,但随着病程进展至肝纤维化,此比值将升高而影响诊断,部分患者可有ALP及GGT轻度升高;而肝纤维化和肝硬化患者常存在透明质酸(HA) 、Ⅲ型前胶原( PCⅢ) 、Ⅳ型胶原(CⅣ) 、层粘蛋白(LN)中一项或几项水平的升高。近期日本学者的一项研究表明透明质酸可预测严重的肝纤维化,而血小板记数可预测肝硬化的发生。

4. 3　影像学检查　目前临床常用的有B超、CT、MR I等,但均只能定性而不能作量效关系研究。近年开展的磁共振波谱分析,能精确定量肝细胞和骨骼肌细胞内的脂肪。将此技术与同位素标记技术结合,可对非脂肪组织内脂肪含量的变化与生物信号变化、糖脂代谢途径和去向转归进行精确量效关系分析,现已广泛用于基础研究,可望用于临床诊断。

4. 4　肝组织活检　可明确肝脏组织损伤程度,判断预后及药物疗效观察,仍是目前诊断NAFLD的金标准,但因其创伤性和风险性,临床应用较少。