摘要: 　“氯吡格雷抵抗”是心血管领域近年来使用越来越多的一个术语,用来描述服用氯吡格雷后在血小板功能抑制方面未能达到预期作用的现象。研究表明,氯吡格雷抵抗可能与血栓事件的反复发生及亚急性支架内血栓的形成有重要关系。氯吡格雷抵抗可能受多方面因素的影响,包括外部因素和内部因素。迄今为止,其确切机制尚未完全阐明。现就目前有关氯吡格雷抵抗的研究证据作一综述。

氯吡格雷是吩噻并吡啶类抗血小板药物。大量随机临床研究表明氯吡格雷联合阿司匹林治疗对防止支架内亚急性血栓形成是有效的。而且,氯吡格雷联合阿司匹林已作为冠脉支架置入术后的标准抗血小板治疗方案。然而尽管使用了氯吡格雷进行抗血小板治疗,但仍有1%～3%的患者发生亚急性支架内血栓形成。目前认为这可能与氯吡格雷抵抗现象有关^{[ 1 ]} 。这已日益成为一个备受关注的问题。

1　氯吡格雷的作用机制

氯吡格雷是一种前体药物,在体外是无活性的,经肝脏P450代谢后才能发挥其抗血小板聚集的作用。氯吡格雷选择性的抑制ADP与血小板P2Y12受体结合,使与之耦联的糖蛋白GPⅡb /Ⅲa受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露,使纤维蛋白原无法与GPⅡb /Ⅲa结合,并且阻断了由释放的ADP引起的血小板活化的扩增,从而不可逆的抑制血小板相互聚集。其效果与用药时间和剂量明显相关。健康志愿者单次口服氯吡格雷400 mg,服药后2 h即抑制了40%的血小板聚集, 48 h仍有较稳定的效果。若不给负荷量,仅给每日维持量75 mg, 4～7 d后才能抑制50% ～60%的血小板聚集。而给负荷剂量300～600 mg, 4～6 h就可达到最大的血小板聚集抑制率^{[ 2 ]} 。

2　氯吡格雷抵抗的定义

目前氯吡格雷抵抗的定义都是经验性的。少数研究者^{[ 3 ]}认为使用常规剂量的氯吡格雷后,仍反复发生动脉血栓事件为氯吡格雷抵抗。但目前较为公认的“氯吡格雷抵抗”是指氯吡格雷在血小板功能试验中未能达到预期的抗血小板作用。而给予常规治疗剂量后,仍反复发生动脉血栓事件,则应该称为治疗失败。由于缺血性心脏病是一个复杂的病理生理过程,与血栓形成、炎症、血管生物学、血流动力学等诸多因素有关,缺血事件不是一种药物能够控制的;即使患者对氯吡格雷治疗有良好的反应性,但缺血事件仍可能由非血小板因素介导。目前关键的问题是氯吡格雷抵抗在治疗失败的病例中起到了什么作用^{[ 4 ]} 。

3　氯吡格雷抵抗的发生率

氯吡格雷抵抗的发生率各家报道不一,根据采用的定义及测定方法不同, 在4% ～38%之间不等。Nguyen等^{[ 5 ]}认为用常规剂量氯吡格雷治疗的病人有4%～30%发生氯吡格雷抵抗。Lau等^{[ 6 ]}报道22%的患者表现为氯吡格雷治疗无反应, 32%的患者表现为低反应, 47%的患者表现为正常反应;而正常志愿者中16%为无反应, 12%为低反应, 72%为正常反应。Gurbel等^{[ 7 ]}发现支架置入2 h后63%的患者发生氯吡格雷抵抗,而24 h后,抵抗发生率下降到31% , 5 d后仍为31% ,但是在支架置入30 d 后抵抗患者数只占15% ,有明显的下降。Muller等^{[ 2 ]}则报道经皮冠状动脉介入治疗( PC I)术后氯吡格雷抵抗的发生率在5%～11%之间不等。Wenaweser等^{[ 8 ]}将82 例研究对象分为3组,发现有支架内血栓形成的一组病人氯吡格雷抵抗占52% ,无支架内血栓形成的一组病人氯吡格雷抵抗占38% ,而健康志愿者组氯吡格雷抵抗的发生率为11%。