5. 2　药物之间的相互作用

在这方面研究报道最多的是他汀类药物。Lau等^{[ 6 ]}的实验表明,合并服用阿托伐他汀,氯吡格雷的抗血小板聚集作用被减弱,而且呈明显的剂量依赖性。服用氯吡格雷6 ～8 d 后,这种减弱作用仍然存在。Neubauer等^{[ 15 ]}则发现脂溶性他汀(阿托伐他汀和辛伐他汀)均抑制氯吡格雷的抗血小板作用。但更多的报道未发现二者的相互作用^{[ 6, 16 ]} 。另外,一些研究报道氯吡格雷与大环内酯类红霉素、利福平等药物有相互作用^{[ 6, 17 ]} 。

5. 3　P2Y12基因多态性

ADP受体P2Y12基因的多态性直接影响氯吡格雷的血小板抑制作用,造成其抵抗。Angiolillo等^{[ 18 ]}发现P IA2 携带者具有更高的GPⅡb /Ⅲa激活和P选择素表达,氯吡格雷服用24 h后抗血小板反应下降( P <0. 05) 。von Beckerath等^{[ 19 ]}研究则相反, H2 携带者服用600 mg氯吡格雷不影响其抗血小板作用。Ziegler等[ 20 ]也发现P2Y12基因变异增加外周动脉疾病患者服用氯吡格雷后的脑血管危险。

5. 4　其他影响因素

Lau等^{[ 6 ]}通过C14标记的红霉素测定P450活性提示,细胞色素P450 3A4与氯吡格雷的抵抗有关。

6　氯吡格雷抵抗对临床预后的影响

目前尚无氯吡格雷抵抗与临床预后相关性的大型前瞻性研究。但有学者在这一方面做过有益探讨。Samara等^{[ 21 ]}研究了62名行冠脉支架置入术的患者,证明对氯吡格雷的反应性与治疗前患者的血小板活性相关,并推测服用氯吡格雷后的血小板活性可用于估计发生血栓事件的风险。Matetzky等^{[ 22 ]}用ADP诱导的血小板聚集实验评价氯吡格雷的抗血小板作用,将60例接受冠脉支架置入的患者根据对氯吡格雷治疗的反应程度分为4组,并分别随访4组患者6个月内的心血管事件发生率。发现氯吡格雷抵抗组[聚集度(103 ±8) %基线值]心血管事件的发生率高达40% ,与其他组相比具有显著差异( P < 0. 05) 。虽然这一研究的样本量很小,但至少说明氯吡格雷抵抗患者具有很高的心血管事件发生率。相反,Mobley等^{[ 23 ]}以服用氯吡格雷后ADP诱导的血小板聚集率下降小于10%为无反应者,发现30%经历PC I术的患者对氯吡格雷无反应,但氯吡格雷抵抗与临床预后无相关性。

为了使这些研究的结论对改善氯吡格雷抵抗者的预后发挥作用,目前应该积极寻找对氯吡格雷抵抗者的个体化抗血小板方案。

7　氯吡格雷抵抗的防治对策

7. 1　早期识别氯吡格雷抵抗

Dziewierz等^{[ 24 ]}认为服用氯吡格雷负荷剂量后6 h即可通过血小板聚集抑制试验确认氯吡格雷抵抗,且在临床实践中可行。

7. 2　加大负荷剂量或维持剂量

大量研究证实,把负荷剂量加大到600 mg或者900 mg可以达到更快速和有效的血小板抑制^{[ 6, 25 ]} 。早期的研究数据提示, 600 mg负荷剂量能减少PCI术患者心血管事件的再次发生率,且具有良好的安全性^{[ 25 ]} 。但是,也有研究者发现服用600 mg和900 mg负荷剂量,服药后4 h血小板抑制无差别^{[ 26 ]} 。所以,不是对氯吡格雷的代谢,而是对其吸收状况限制了更高剂量氯吡格雷的抗血小板效果^{[ 27 ]} 。

除了给予更高的负荷剂量,也有研究报道,增加每日维持剂量(每日150 mg)也可增加血小板抑制率,且不增加出血风险^{[ 28 ]} 。但是,增加维持剂量的安全性和有效性有待进一步研究。

7. 3　新型血小板抑制剂的应用

7. 3. 1　普拉格雷:普拉格雷( Prasugrel)是一种快速激活的吩噻并吡啶类药物,和氯吡格雷一样,需经肝脏激活,才能达到对P2Y12受体的不可逆抑制。但它具有比氯吡格雷更强的血小板聚集抑制率,且个体差异性更小^{[ 26 ]} 。在一个对健康志愿者的研究中, 60 mg的普拉格雷与300 mg氯吡格雷的比较证实了这一点^{[ 29 ]} 。

7. 3. 2　AZD6140:因为氯吡格雷在不同患者间作用的差异性与细胞色素P450的变异性有关,所以直接作用于P2Y12受体的药物将改变这种状况。AZD6140就是这样一种药物^{[ 30 ]} 。前临床试验已经证实: AZD6140比氯吡格雷有更高的血小板聚集抑制率,对不同患者产生的作用也更一致^{[ 31 ]} 。

7. 3. 3　坎格雷洛:坎格雷洛(Cangrelor)是一种强效的非吩噻并吡啶类P2Y12受体拮抗剂,它具有半衰期短(3～5 min)等显著特征。因为它不需要经代谢而激活,故可以迅速达到对ADP诱导的血小板聚集的几乎完全抑制^{[ 32 ]} 。因为坎格雷洛的药效可在20～50 min内完全消失,所以它适用于需迅速达到快速的血小板抑制,药效又需迅速消失的患者(比如可能要行紧急冠脉旁路移植术的患者) 。

已有实验证实:坎格雷洛在非ST段抬高型心肌梗死未经介入治疗的患者中能够达到非常高的血小板聚集抑制率,安全性也很理想^{[ 33 ]} 。目前关于坎格雷洛的研究进行到Ⅲ阶段,其中包括比较坎格雷洛与氯吡格雷在PC I术患者中作用的临床实验(CHAMP ION2PC I:Clinical Trials. gov indentifier: NCT00305162) 。