摘　要:他汀类药物是临床常用的降血脂药物,近年来研究发现其对心力衰竭有治疗作用,可以改善由缺血性心脏病,高血压性心脏病,肥厚性心脏病等引起的舒引型心衰。本篇对其作用机制和作用表现进行综述。

舒张型心衰是一组以具有心力衰竭的症状和体征,射血分数正常或轻度降低,而舒张功能异常为特征的临床综合症。研究证明,他汀类药物对无论是收缩性还是舒张型心衰都有益^{[ 1 ]} 。缺血性心脏病、高血压性心脏病、肥厚性心脏病均可引起舒张型心衰;他汀类药物可通过改善这些疾病的进程,而对舒张性心衰产生有益作用。

1 　作用机制

他汀类药物的调脂外作用,与抑制胆固醇合成途径中类异戊二烯中间体有关,这些中间体包括HMCT-CoA 还原酶瞬间产物L-甲羟戊酸以及法尼焦磷酸脂( FPP) 等,是翻译后蛋白质修饰时与脂质粘附的重要物质,其中包括一类与CTP 相连的小分子蛋白质家族, 如Ras , PhoA 或Racl 。蛋白质的戊异二烯化与共价键形成,亚细胞定位,膜相关蛋白的胞内运输有关,他汀类药物抑制Ras 和pho 的异戊二烯化,从而导致非活性的Ras 和pho 在细胞质的积聚,Rho 家族成员在细胞形态、增殖、分泌等方面发挥作用,如Rho 相连的蛋白激酶可提高血管平滑肌对Ca 的敏感性,Rac 的激活可导致细胞膜片足或皱褶的形成。此外,Rho 家族蛋白也影响细胞信号的传导,如物质跨膜转运,mRNA 的稳定性以及基因转录等^{[ 2 ]} 。

2 　作用表现

2. 1 　抗左室肥厚作用

左室肥厚是舒张性心衰形成最重要的病理基础。血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ聚集或压力超负荷诱导心肌肥厚,部分是通过异三聚体G蛋白和小分子G蛋白Racl 的激活。动物试验发现,用细菌毒素抑制Racl 或显性负突变基因的表达抑制血管紧张素诱导的一个表型的表达,而Racl 可通过激活NADPH 氧化酶参与左室肥厚的信号传导,在转基因鼠的心肌细胞中,Racl 特别表达显示了严重的心室肥厚和扩张。离体心肌中可见他汀类药物能逆转血管紧张素Ⅱ介导的心肌肥厚表型表达,并减缓心梗后心室重构,在人类肥厚型心肌病转基因模型中,也观察到他汀类可逆转心室肥厚^{[ 2 ]} 。

2. 2 　内皮保护和抗氧化作用

舒张性心衰时,冠脉血管中NO 水平降低,内皮NO 产物和NO 合成酶的基因表达降低。国内学者研究发现^{[ 3 ]} ,辛伐他汀除明显降低TC 和LDL-C 水平外,还可显著改善血管内皮功能,且无明显的量关系等,其改善血管内皮功能的程度与冠心病患者基础TC ,LDL-C 水平无相关性,与其降低TC ,LDL-C 的程度也无相关性,说明他汀类药物对血管内皮细胞有直接作用。Kaesemeyer 等研究表明^{[ 4 ]} ,辛伐他汀和普伐他汀可直接激活内皮型一氧化氮合酶(cNos) ,引起内皮细胞一氧化氮迅速释放,产生血管内皮依赖性的舒张反应。Lauf s^{[ 5 ]} 等研究证明,辛伐他汀不影响内皮细胞一氧化氮合酶的基因转录,而是通过转录后机制使内皮细胞Nos mRNA 表达上调,从而提高了NOS 的活性。他汀类药物可通过刺激和上调NO 合成酶,在短时内改善内皮功能。他汀类药物通过抑制异成二烯依赖的Rho A 的激活,而延长NO 合成酶mRNA 的半衰期^{[ 6 ]} 。此外,他汀类药物改善内皮功能还与抗氧化效应有关,其可抑制心肌活性氧(ROS) 的生成,因后者可清除NO ,故抗氧化效应有利于改善内皮功能。在舒张性心衰中ROS 的产生与NAD-PH 氧化酶有关,NADPH 氧化酶依赖性的ROS 产物在动物模型中,随心肌肥厚的加剧而逐步升高。他汀类药物通过降低RacI 的异戊二烯化以及减少其在细胞膜的移位而下调RacI GTP 酶活性, 减少了NADPH 氧化酶依赖的ROS 产物,从而抑制心肌肥厚^{[ 7 ]}