3. 7 　激素对细胞的作用:通过对上述炎症蛋白的作用, GC可以抑制多种细胞的功能。GC 不仅直接抑制嗜酸粒细胞释放炎症介质,还可以诱导嗜酸粒细胞的凋亡。其在治疗哮喘过程中最显著的作用之一就是循环中的嗜酸粒细胞的减少。对于夜间哮喘患者,吸入激素还可降低血浆嗜酸粒细胞阳离子蛋白的浓度。对于哮喘最重要的T 淋巴细胞,GC 能够有效地抑制其活性并阻断细胞因子的释放。事先用激素干预可以完全地抑制淋巴细胞及嗜酸粒细胞的增多,抑制气道反应性的增高。对于肺组织中的肥大细胞,GC 似乎并不具备直接抑制其释放炎症介质的功能,但是长期激素治疗后,黏膜中肥大细胞的数目显著减少,这可能与IL-3 及干细胞因子的合成减少有关,它们是肥大细胞在组织中表达所必须的。对于肺泡巨噬细胞,体外试验表明GC 可抑制其释放炎症介质和细胞因子,但在体内该作用似乎并不显著。中性粒细胞对激素的作用并不敏感。树突状细胞的数目在全身及吸入激素治疗后明显下降,从而使气道内的免疫反应受到抑制。上皮细胞是吸入GC 治疗哮喘时最重要的靶细胞。它不仅是阻挡病原体入侵的物理屏障,也能产生炎性细胞因子、趋化因子和急性期蛋白。吸入GC 与支气管肺泡灌洗液中上皮细胞的数量减少有关,可使上皮细胞的脆性正常化^{[ 12 ]} ,可以介导上皮细胞的程序性细胞死亡,但也可使上皮细胞对细胞凋亡产生抵抗^{[ 13 ]} ,这种明显的矛盾需要我们进一步研究。吸入GC 还可以抑制哮喘患者呼吸道上皮细胞中GM-CSF 及RANTES 的表达,减少因上皮细胞内iNOS 表达引起的呼出气中NO 的增多,但对上皮细胞中的转化生长因子( TGF)-β1 及EGFR 的过度表达无明显作用或作用很弱,这可能是激素不能完全逆转气道重塑及进行性肺功能下降的一个原因。GC 中氢化可的松还可抑制hIL-17 引起的体内支气管上皮和血管内皮释放IL-8^{[ 14 ]} 。

3. 8 　对细胞外基质( ECM) 、网状基底膜(RBM) 及胶原的作用: ECM 的降减由基质金属蛋白酶(MMP) 和组织金属蛋白酶抑制剂( TIMP) 两类分子调节,MMP 降减纤维蛋白,TIMP 抑制MMP 的活性,健康状况下它们是1∶1 平衡的,其中MMP-9 可能是哮喘和呼吸道重构时的主要相关MMP。TGF-β族蛋白尤其是TGF-β1和TGF-β2 是促进肺内成纤维细胞、上皮细胞产生胶原及纤连蛋白的主要因子,它能抑制MMP 的合成,刺激TIMP 的释放,所以它调控ECM 蛋白的生成和降减,是ECM 沉积的关键介导者^{[ 15 ]} 。有研究表明, GC 如氟尼松可抑制TGF-β,增加MMP-9 的释放,从而增强ECM 的降解,减轻上皮下纤维化。另有报道ICS 治疗可降低纤维母细胞的活性,减轻RBM 的增厚^{[ 16 ]} ,但也有其他一些研究没能证明GC 有这方面的作用。GC 还可以抑制赖氨酸氧化酶细胞的转化活动,减少胶原的交联^{[ 17 ]} ,改善胶原沉积,但其他的一些研究几乎看不到这方面的作用。通过以上作用GC 可以减轻气道壁的增厚,减轻气道重塑。

3. 9 　对气道平滑肌的作用:在体外试验中ICS 有抗平滑肌细胞分裂的作用^{[ 15 ]} ,可以抑制肌纤维母细胞、成纤维细胞数量的扩增,但是外推到复杂的活体情况,结果不确定^{[ 18 ]} ,且这种作用只发生在正常的基底膜,在已存在气道纤维化的情况下抗纤维化作用是减弱的^{[ 15 ]} 。另外用GC 预孵化的气道平滑肌细胞,其由生长因子介导的迁移受到抑制。

3. 10 　血管:切图马试验中发现血管数量、血管面积仅在大剂量ICS 治疗时有所下降,表明气道重构的调节与气道炎症及临床症状治疗相比也许需要更大的用药力度。对于VEGF ,有研究显示在GC 治疗12 周后并没有明显的改变,且高位支气管肺泡灌洗液中的VEGF 水平也没有下降^{[ 19 ]} 。

3. 11 　黏液腺: GC 可以防止哮喘患者气道上皮杯状细胞的增生,从而减少黏液分泌,但是对已经发生的杯状细胞增生有无逆转作用有待进一步研究观察。有研究报道环索耐德(一种新的ICS) 可以减少慢性过敏性哮喘兔模型中的杯状细胞^{[ 20 ]} 。

总之,GC 治疗变应性炎症是有效的,并因减少炎症而降低气道高反应性,有效地改善患者的症状,但对于气道重塑的作用有限,而且需要早期应用。许多研究表明尽管应用了最佳的GC 治疗,气道重构仍持续,长期吸入GC 治疗也不能完全消除AHR 或者气道阻塞^{[ 15 ]} ,所以需要我们开发直接作用于气道重构的药物以避免肺功能的永久改变。