研究表明GILZ ( glucocorticoidinduced leucine zipper protein) 能抑制NF-κB 和AP-1^{[ 6 ]} 的作用, 而GC 能诱导GILZ的合成,从而发挥抗炎作用。NF-κB 在细胞质内与抑制因子( I-κB-α或I-κB-β) 结合呈无活性状态,激活的GR 可以与NF-κB 直接结合,也可以使某些细胞表达I-κB-α增加,从而抑制NF-κB 引起的炎症反应。激活的GR 还可以通过以下方式发挥作用: ①与AP-1 形成蛋白质—蛋白质复合物,阻止AP-1 与DNA 的结合及其活化,从而对某些依赖活化AP-1 影响基因转录的细胞因子起抑制作用。②可与AP-1 等转录因子竞争CBP 上的结合位点来抑制CBP的激活,从而抑制炎症蛋白的基因转录。③与共活化分子如CBP、SRC-1 以及GRIP 或SRC-2 相结合(它们都有HAT活性) ,结合后直接抑制它们的HAT 活性,抑制炎症基因的表达。④可募集HDAC2 到激活的转录复合物上(尤其在与哮喘治疗相关的低浓度时) ,导致组蛋白的去乙酰化,使得炎症基因转录下降,且已有研究证明HDAC2 是被募集到乙酰化的H4 组蛋白上^{[ 3 ]} 。但为什么GC 选择性地关闭炎症基因,而对那些调节转录、代谢和存活的基因没有作用,机制尚不清楚,可能是因为GR 只与被NF-κB 和AP-1等促炎转录因子激活的共活化分子相结合的缘故。

3. 2 　其他组蛋白修饰:组蛋白尤其是H3 的甲基化通常导致基因抑制,这种甲基化是通过组蛋白甲基转移酶完成的。5-氮-2′脱氧胞苷酸———甲基转移酶抑制因子可减弱GC 的抗炎作用,表明这可能是GC 的另一个作用机制^{[ 7 ]} 。

3. 3 　信号转导通路的作用: GC 可以增加信号转导通路的内源性抑制因子,抑制这些通路的作用。目前研究较多的为丝裂素活化蛋白激酶(MAPK) 信号转导通路。此通路包括细胞外信号调节激酶( ERK) 通路、JNK(c-J un N-terminalkinases) 通路、P38 通路。各通路在哮喘中的作用如下:ERK能使Elk1 的C 端磷酸化,促进Elk1/ 三元复合物的形成并提高其转录活性,而此复合物可调节c-Fos 的表达。转录活化蛋白AP-1 是由c-Fos 和c-J un 原癌蛋白组成的异二聚体,故ERK可增强AP-1 的活性。另有研究显示ERK的活化能够减轻内皮素刺激的气道平滑肌细胞的增殖,还与人气道平滑肌增殖细胞中IL-13 和IL-4 诱导嗜酸性粒细胞趋化蛋白有关。JNK 能激活AP-1 和NF-κB。p38MAP kinase 能稳定某些基因的MRNA ,使对应的炎症蛋白合成增加,如肿瘤坏死因子( TNF)-α, IL-1β, IL-6 ,单核巨噬细胞集落刺激因子( GM-CSF) 和IL28 、诱导性环氧合酶(COX) 。有丝分裂原激活蛋白激酶磷酸化酶(MKP-1) 抑制所有MAPK通路,而GC 能快速诱导MKP21^{[ 8 ]} ,并减少其降解,故可抑制上述通路的作用,但MKP-1 对不同MAP激酶的选择性细胞不同而表现出不同[ 9 ] ,因而GC 的作用也因细胞而异。

3. 4 　基因的激活: GC 激活的基因有膜联蛋白-1 (包括脂皮素-1 、磷酯酶A- 抑制子) 、β- 受体、SL PI ,Clara 细胞蛋白-10 、NF-κB 抑制子IκB-α、IL-1 受体拮抗剂、中性肽链内切酶、GILZ、MKP-1 等,其中部分有抗炎作用:如脂皮素-1 能抑制PAF 和L T 等脂类炎性介质的合成;SL PI 能中和肥大细胞释放的类胰蛋白酶及中性肽链内切酶, 这些酶能降解缓激肽和速激肽等导致支气管收缩和炎症反应的多肽。但是有研究表明治疗剂量的吸入GC 没有表现出增加支气管肺泡灌洗液中膜联蛋白-1 的作用^{[ 10 ]} ,在大多数细胞包括上皮细胞中也没有表现出IκB-α的增加,而且上述基因激活作用通常需要高浓度的GC ,而临床实践中小剂量的GC 就可以达到抗炎作用,故GC 广泛的抗炎作用看起来不可能仅用增加少数抗炎基因的转录来解释。

3. 5 　基因的抑制: GC 抑制的基因中,细胞因子有: IL-1 、IL-2 、IL-3 、IL-4 、IL-5 、IL-6 、IL-9 、IL-11 、IL-12 、IL-13 、IL-16 、IL-17 、IL-18 、TNF-α、GM-CSF、SCF ,化学介质有: IL-8 、RANTES、单核细胞炎性蛋白(MIP-1) 、单核细胞趋化蛋白MCP-3 、MCP-4 、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxins) ,炎性介质合成酶有:诱导性NO 合酶(iNOS) 、COX-2 、诱导性的磷脂酶A2 (cPLA2) ,炎性受体有:缓激肽受体、速激肽受体,黏附分子有: ICAM-1 、VCAM-1 、E2选择素,肽类有内皮素-1 。其中IL-3 、IL-4 、IL-9 可以促进肥大细胞和嗜碱粒细胞的生成; IL-4 、IL-13 则促进B 细胞合成IgE; IL-3 、GM-CSF 诱导骨髓嗜酸粒细胞的生成增多,促进嗜酸粒细胞在肺内聚集、活化,并延长其存活时间; GM-CSF、IL-4 能刺激树突细胞的分化、成熟、增强其抗原提呈能力; cPLA2 可以催化L T、PAF 的生成。GC 通过对以上环节的抑制而发挥抗炎作用。

3. 6 　非转录作用: GC 的大部分作用是通过重构染色质改变转录实现的,但人们逐渐认识到它也可通过降低mRNA的稳定性减少蛋白的合成来发挥作用^{[ 11 ]} 。一些基因如GM-CSF 、COX-2 产生的mRNA 易受核糖核酸酶的影响而降解,GC 对稳定mRNA 的蛋白有抑制作用,从而使mRNA快速降解,减少此类炎症蛋白的表达。这种机制可使GC阻止炎症基因激活后的炎症蛋白的生成,因此是重要的抗炎机制之一。