摘要: 血管紧张素-(1-7)是肾素-血管紧张素系统家族中新发现的终末活性产物,与血管紧张素Ⅱ的多种作用相拮抗;血管紧张素Ⅱ可激活p38丝裂原活化蛋白激酶通路,介导炎症反应。现就血管紧张素-(1-7) 、血管紧张素Ⅱ和p38丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路的关系进行简要综述。

血管紧张素-(1-7) [Ang-(1-7) ]是肾素-血管紧张素系统( renin-angiotensin system, RAS)家族中新发现的终末活性产物,是由血管紧张素I(AngⅠ)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在多种组织肽酶作用下转化而成的7肽生物活性物质。现发现Ang-( 1-7)对AngⅡ的多种作用有拮抗作用,而AngⅡ可通过血管紧张素Ⅱ1 型受体(AT1 )受体激活p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated p rotein kinase,MAPK)通路,从而诱导多种细胞分泌多种炎症因子,介导炎症反应,参与动脉粥样硬化形成。现就血管紧张素-( 1-7) 、血管紧张素Ⅱ和p38MAPK信号转导通路的关系进行简要综述。

1　Ang-(1-7)的生成和降解

Ang-(1-7)是由天冬氨酸、精氨酸、缬氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、组氨酸、脯氨酸组成的7肽,是RAS家族中的新成员。目前研究认为,在体内生成Ang-( 1-7)的途径至少有3条: (1) 10肽的AngⅠ被中性肽链内切酶(NEP)或脯氨酰肽链内切酶( PE)作用于7号位脯氨酸与8号位苯丙氨酸的肽键,去掉3个氨基酸残基,形成7肽的Ang-(1-7) ; (2) 8肽的AngⅡ在血管紧张素转化酶- (ACE2) 、PE或脯氨酰羧肽酶( PCP)的作用下,去掉一个氨基酸残基,也可生成Ang-( 1-7) ; (3)AngⅠ在ACE2的作用下先生成无活性的Ang-(1-9) ,再由血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)或NEP分解生成Ang-(1-7) 。

Ang-(1-7)的降解代谢主要在肺基底膜和肾皮质进行。Allred等[ 1 ]用放射性标记的Ang-( 1-7)研究发现,在肺脏, Ang-( 1-7)在ACE作用下被水解为Ang-(1-5) ,且其羧基端是水解活性位点,血管紧张素转化酶抑制剂(ACE I)能抑制Ang2(127)降解为Ang-(1-5)或者其他更小的片段。在肾脏,Ang-(1-7)可在氨基肽酶作用下被快速水解为Ang-( 1-4)及单肽双肽片段,ACE I对肾脏Ang-(1-7)的水解无影响。

2　Ang-(1-7)的生物学作用及其受体

2. 1　Ang-(1-7)的生物学作用

Ang-(1-7)对血压的中枢调节作用已在遗传性高血压模型中得到证实。Moriguchi等^{[ 2 ]}将纯化的Ang-(1-7)抗体注入清醒的mRen2 (27)肾素转基因鼠的脑室,可引起转基因鼠血压和心率增加,且呈量效依赖关系。

心脏是Ang-( 1-7)生成和降解的主要场所,是其作用的重要靶器官。Ferreira等^{[ 3 ]}证实,在离体的灌注大鼠心脏,当Ang-( 1-7)浓度为220pM时可降低缺血再灌注心律失常的发生率和持续时间,此保护作用亦可被Ang-(1-7)特异性受体阻断剂A-779和环氧合酶阻断剂吲哚美辛所阻断。在同样的低浓度下,Ang-(1-7)能改善局部缺血心肌的收缩功能,其机制与Mas受体、缓激肽(BK)和前列腺素的释放有关。值得注意的是,高浓度的Ang-( 1-7) ( 27nM)却产生相反的效果。有报道,在心脏过分表达ACE2的转基因小鼠由于心律失常而猝死^{[ 4 ]} ,说明局部高浓度的Ang-( 1-7)对心脏有危害作用。