4. 1　p38MAPK的组成及活性调节

p38MAPK是1993年Brewster等^{[ 19 ]}发现,由360个氨基酸组成的分子量为38 000的蛋白,属应激激活的蛋白激酶。目前已发现的p38 MAPK有4 个异构体,分别为p38α、p38β、p38γ和p38δ,不同亚型的分布具有组织特异性。p38 MAPK信号转导途径的激活是保守的三级酶促级联反应MEKKs/TAK-MKK6 /MKK3-p38MAPK。此通路可被应激刺激、炎性因子、脂多糖(LPS)而激活^{[ 20-22 ]} ,激活后作用于转录因子,控制多种转录因子的基因表达活性,如MAX、NF2кB、热休克转录因子-1 (HSF-1)和SAP-1等^{[ 23 ]} 。其中,有些转录因子是p38 直接底物, 而有些是p38 间接底物。p38MAPK家族中的激酶可通过磷酸化酶(MKPs)的去磷酸化作用恢复基态。

4. 2　p38MAPK的抑制剂

p38MAPK的特异性抑制剂是吡咯咪唑类复合物,如SB203580、SB216995、SB220025和VK199,这些抑制剂可阻断p38 MAPK的激活作用,不同的抑制剂可特异抑制p38 MAPK家族中不同的成员^{[ 24 ]} 。在Smith的研究中发现吡咯异咪哒唑衍生物SB203580是p38MAPK激酶的抑制剂, SB203580能够特异性地与两种序列非常相近的蛋白质结合并抑制其活性,从而有效地抑制单核细胞产生细胞因子IL-1和TNF-α。

4. 3　p38MAPK与炎症因子生成的调控关系

Jiang等^{[ 25, 26 ]}研究发现LPS可激活RAW264. 3细胞p38,使其移位入核; p38激活入核后参与了LPS诱导的TNF-α基因转录表达的调控。同时, p38通路也能被TNF-α强烈激活,通过对转录因子的作用而影响TNF-α的产生和生物学效应^{[ 27 ]} 。Guan 等^{[ 28 ]}最近报道, IL-1β能通过激活p38而上调前列腺素E- 和下调NO的合成, IL-1在炎症中的主要作用包括刺激其它炎症介质,如TNF-α、IL-6、IL-8、PM和前列腺素( PGs)等的释放、激活T和B 淋巴细胞,增加黏附分子的表达。Read等^{[ 29 ]}观察到p38通过增加E2选择素的启动子转录活性而促进E2选择素的大量表达,而内皮细胞表达E-选择素对于炎症反应中白细胞的聚集至关重要。Guan等^{[ 30 ]}发现p38通路激活后能上调IL-1β诱导的COX表达(COX是PG合成的限速酶) ,使前列腺素E2 合成增加,利用p38抑制剂SC68376能完全抑制这种作用。而炎症反应所生成的炎症介质可通过激活p38MAPK通路增加细胞表面多种黏附分子的表达,促进细胞间黏附和炎症的进展。

5　Ang-(1-7) 、AngⅡ、p38MAPK的关系

5. 1　Ang-(1-7)对AngⅡ的拮抗作用

5. 1. 1　拮抗AngⅡ升压作用: Ang-( 1-7)的降压作用除了其自身对血压的调节,也包括因拮抗AngⅡ升压作用而使血压下降。给表达小鼠mRen-2d-7 基因的转基因大鼠脑室内注射Ang-( 1-7)抗体,引起血压升高、心率增快,与AngⅡ抗体的作用相反;给自发性高血压大鼠静脉输注Ang-(1-7)后对AngⅡ、去甲肾上腺素升压效应减弱,提示Ang-(1-7)与AngⅡ的中枢及外周作用相互拮抗。Clark等^{[ 31 ]}研究发现Ang-( 1-7)拮抗AngⅡ升压作用可能与减少主动脉血管平滑肌细胞AT1 表达,从而减低AngⅡ刺激的磷酸激酶C活性有关。Kostenis等^{[ 32 ]}报道Mas可以使AngⅡAT1 受体异构体化而阻断AngⅡ的作用。