Kucharewicz等^{[ 5 ]} 给静脉血栓的大鼠静脉注射Ang-(1-7) ,发现可使静脉血栓重量下降50% ～70% ,呈剂量依赖性, A-779、吲哚美辛及一氧化氮合酶(NOS)抑制剂均可阻断Ang-(1-7)的效应。该研究提示Ang-(1-7)具有抗血栓作用,并且是通过特异性受体介导的。另外,Ang-(1-7)呈剂量依赖性地逆转AngⅡ对近曲小管Na-ATP酶活性的刺激作用,影响着对水电解质的调节。

2. 2　Ang-(1-7)作用的受体

Ang-(1-7)与体内其他活性物质一样,要与其特异性受体结合后才能发挥其生理活性作用。Santos等^{[ 6 ]}报道,Ang-(1-7)是G蛋白耦联受体Mas的内在配体。在Mas原癌基因遗传缺失的小鼠中, 125 I-Ang-(1-7)与肾脏的特异性结合消失。此外, 125 I-Ang-( 1-7 ) 可与Mas受体转染后的COS细胞结合,并使其释放花生四烯酸。此过程可被A-779 阻断。Tallant 等^{[ 7 ]} 证实Ang-(1-7) 可激活Mas受体而促进心肌细胞增殖。Castro等^{[ 8 ]}观察Mas受体缺失的离体大鼠心脏发现,其心率明显减慢,冠脉阻力显著增加。而Mas受体缺陷时,Ang-(1-7)诱导的主动脉内皮依赖性舒张作用亦消失^{[ 7, 9 ]} 。Ang-(1-7)在抗血管平滑肌增殖时也有Mas受体参与^{[ 10 ]} 。以上研究说明,Mas受体在Ang-( 1-7)发挥作用时起着重要的作用,目前认为ACE2-Ang (1-7) -Mas轴在RAS中起负向调控作用^{[ 11 ]} 。Ang-( 1-7)受体存在广泛,已发现在下丘脑、心肌、平滑肌、肾皮质以及胰腺都有其特异性受体的存在。最近, Silva等^{[ 12 ]}在SD大鼠动脉上研究发现了Ang-( 1-7)受体亚型存在的证据。关于Ang-(1-7)与受体结合后的传导通路及效应机制目前未见明确报道。

3　AngⅡ的致炎作用

AngⅡ是RAS中主要的功能性成分,AngⅡ不仅存在于循环中,局部组织及细胞中也含有大量的AngⅡ,ACE是AngⅠ生成AngⅡ的关键酶。局部斑块组织的单核-巨噬细胞中ACE存在高度活性^{[ 13 ]} ,在人类斑块组织中ACE是形成AngⅡ最重要的途径。

AngⅡ的致炎作用可能是其促动脉粥样硬化形成的重要因素之一。体外培养人类的血管内皮细胞、血管平滑肌细胞在AngⅡ的刺激下, IL-6、细胞间黏附分子-1 ( ICAM-1) 、E-选择素等因子的表达增加^{[ 14, 15 ]} ;同样, Ang Ⅱ注入大鼠体内可使血管细胞黏附分子(VCAM-1) 、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)等因子的表达增加,动脉血管壁和心肌组织单核细胞浸润^{[ 16 ]} 。AngⅡ可通过下调过氧化物酶体增殖蛋白活化受体,激活核因子кB (NF-кB)刺激apoE缺陷小鼠MCP-1、E-选择素、VCAM-1、ICAM-1、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)等因子的表达增加^{[ 17 ]} ;而通过对血管平滑肌细胞、单核/巨噬细胞模拟高血压的周期性牵拉可得到与AngⅡ直接作用相同的结果^{[ 18 ]} ,说明AngⅡ也通过造成高血压而间接发挥致炎作用。AngⅡ直接注入人体,无论是否存在高血压,都会造成ICAM-1 显著升高,白细胞计数升高。分别给予口服氯沙坦、氨酰心安、安慰剂治疗后,只有氯沙坦可降低ICAM-1 的水平,再次注射AngⅡ后氯沙坦服用组的ICAM-1和白细胞计数不再升高^{[ 15 ]} ,说明AngⅡ与炎症具有高度相关性。

4　p38MAPK信号转导通路

p38MAPK是生物体内重要的信号转导系统之一,能被多种炎性刺激所激活,对炎症的发生、发展起重要调控作用。