摘　要: 弥散性血管内凝血是一种并不罕见的获得性临床综合症, 常继发于其它许多疾病, 以全身凝血纤溶系统功能紊乱为特征, 并最终因广泛出血和多器官功能衰竭而死亡。组织因子是外源性凝血途径的启动因子, 近几年研究发现, 组织因子的激活在弥散性血管内凝血的发生中起了关键作用, 因此了解组织因子与弥散性血管内凝血的关系, 对于防治弥散性血管内凝血有重大意义,本文就组织因子与弥散性血管内凝血的研究进展做一简要综述。

弥散性血管内凝血(Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) 是一种继发于多种基础疾病以全身凝血系统激活并导致循环中中小血管内广泛的微血栓形成为特征的综合症。广泛的微血栓的形成会导致多器官功能衰竭(Multip le Organ Failure, MOF) , 激活纤溶系统并使凝血因子耗竭, 从而继发出血。因此弥散性血管内凝血是一种凝血与出血并发的综合症。

组织因子(Tissue Factor, TF) 即Ⅲ因子是外源性凝血途径中的启动因子, 它在钙离子和磷脂存在的情况下与Ⅶ因子结合形成复合体同时使Ⅶ因子裂解成活化的Ⅶ因子,TF - FⅦa复合物然后迅速活化Ⅸ因子和Ⅹ因子, 从而启动外源性凝血途径。

实验研究证明绝大部分D IC的发生都是通过组织因子( TF) 启动外源性凝血途径进行的, 抑制接触系统(内源性凝血途径) 并不能抑制D IC的发生, 而针对TF的单克隆抗体则可以明显的抑制D IC的发生。因此TF与D IC有着密切的关系。

一、组织因子结构及生理功能:

组织因子即Ⅲ因子又称组织凝血活酶( Thrombop lastin) 或CD142, 是唯一不存在与血浆中的凝血因子。TF是一种跨膜糖蛋白, 存在于许多细胞的细胞膜上, 分子量为47kD, 由263个氨基酸残基组成, 包括胞外区(即可溶性组织因子, sTF) 的219个氨基酸, 跨膜区的23个氨基酸和胞内区的21个氨基酸。其中胞外区由两个纤维连接蛋白Ⅲ通过内部铰链连接起来, 是FⅦ ( FⅦa) 的结合位点。TF是Ⅶ因子及Ⅶa因子的受体, 同时也是Ⅶa因子实行其催化活性所必需的辅助因子, 由于结构上与干扰素γ同源, TF被归为Ⅱ型细胞因子受体。体内许多组织细胞均表达TF, 脑, 肺, 心, 肾, 胎盘等均含有大量TF, 血管周围细胞如血管外膜细胞, 成纤维细胞, 平滑肌细胞, 大脑的胶质细胞, 皮肤的角质化细胞等也表达TF^{[ 1 ]} 。正常情况下, 与血液接触的血管内皮细胞, 白细胞等并不表达TF, 但在病理情况下, 血管内皮细胞和白细胞也表达TF。TF的生理功能除启动凝血外还包括其它如促进血管生成, 创伤愈合, 细胞间信号转导, 肿瘤转移与肿瘤相关血管增生, 细胞黏附和移位, 炎症和止血等^{[ 1 ]} 。生理情况下人血浆中TF含量极微, 小于100pg/ml, 且由于体内存在TF的天然抑制剂如组织因子途径抑制物(TFP I) , 抗凝血酶Ⅲ (ATⅢ) 等抑制了TF的活性, 故不能激活凝血, 病理情况下血浆中TF大量增多, 启动凝血途径, 引起血栓形成。组织因子不仅与D IC的发病相关, 而且与其它许多血栓性疾病如动脉粥样硬化, 冠心病, 深静脉血栓, 肿瘤转移等密切相关。

现代凝血理论认为组织因子途径即外源性途径是生理性凝血的主要途径。凝血过程分为两个阶段(图1) : 首先使启动阶段( The initiation phase) , 当血管受损后, 位于血管外膜的TF暴露于血浆中, TF与F Ⅶ形成复合物同时激活F Ⅶ形成TF - F Ⅶa, TF- F Ⅶa在钙离子和磷脂存在的情况下激活Ⅸ因子和Ⅹ因子, Ⅸ因子活化后也可延内源性途径激活X因子, 此时活化的X因子FXa由于缺乏FVa的辅助只能激活微量的凝血酶原即Ⅱ因子, 使之变成凝血酶, 同时由于TFP I的存在, TF途径只能形成少量的凝血酶, 即不能形成稳定的血栓; 然后是放大阶段( The p ropagation phase) , 由TF途径生成的少量凝血酶再活化血小板, Ⅺ因子, Ⅷ因子, Ⅴ因子以及ⅩⅢ因子。Ⅷ因子与Ⅴ因子分别是Ⅸ因子和Ⅹ因子的辅助因子, 在没有Ⅷ因子与Ⅴ因子存在时, Ⅸ因子和Ⅹ因子的催化活性极低, 当活化的Ⅷ因子和Ⅴ因子与活化的Ⅸ因子和Ⅹ因子形成复合物后可极大的提高Ⅸ因子和Ⅹ因子的催化活性, 其中FⅨa - FⅧa复合物激活Ⅹ因子的能力远较TF- F Ⅶa强, 故其形成凝血酶的能力也大大强于TF。放大阶段通过“截短的”内源性途径(即不经过Ⅻ因子的途径) 反复放大, 形成足量的凝血酶, 凝血酶再进一步激活纤维蛋白原变成纤维蛋白, 产生大量的纤维蛋白单体。ⅩⅢ因子则使纤维蛋白单体交联成纤维蛋白网网罗血小板, 红细胞等从而最终形成稳定的血栓。现代凝血理论强调了TF在凝血过程中的重要作用, 临床上及实验研究也证明Ⅻ因子, 激肽释放酶( PK) 与高分子激肽原(HMWK) 的缺乏(即内源性凝血途径启动物质的缺乏) 并无出血倾向, 相反, Ⅻ因子与PK纯合子缺陷患者存在血栓倾向, 而Ⅶ因子或TF缺陷患者则存在严重的出血倾向。