图1　组织因子途径凝血反应过程

二、组织因子D IC动物模型:

建立D IC动物模型的方法有多种, 其中最常用于建立D IC模型的是用细菌脂多糖(LPS) 和组织因子(TF) PerMorten Sandset^{[ 3 ]} , Thomas A. Warr^{[ 4 ]}等应用TF按1ug/kg的剂量溶于100ml等渗生理盐水中持续从兔子耳缘静脉给予4h成功复制出稳定的DIC模型。Hidesaku Asakura (5) (6) 等用TF按3. 75U /kg的剂量溶于10ml的生理盐水中持续从大鼠尾静脉给予4h亦成功复制出稳定的D IC模型。Hidesaku Asakura 将TF诱导的大鼠D IC模型与LPS诱导的大鼠D IC模型相比较, 认为它们是属于两种不同的D IC模型, 分别代表在临床上由不同的基础疾病引起的D IC, 其中TF诱导的DIC模型代表了临床上由早幼粒细胞白血病(APL) 和产科疾病如胎盘早剥, 羊水栓塞等引起的DIC, 而LPS则代表了由细菌感染如败血症等引起的DIC^{[ 5 ]} 。LPS诱导的D IC与TF诱导的DIC的不同之处主要在与纤溶作用的不同, LPS诱导的D IC中由于炎症因子激活了PA I, 抑制了纤溶, 导致组织器官中形成的血栓不能被纤溶酶降解, 从而导致组织器官缺血坏死, 形成多器官功能衰竭(MOF) , 而TF诱导的D IC模型中PA I未被激活或仅少量激活, 故纤溶未被抑制, 动物实验可见显著的D - D二聚体的升高, 组织切片检查也证实微血栓的形成较LPS的显著的减少, 其MOF的发生也较LPS的少, 若在TF诱导的DIC中给与抗纤溶药使其纤溶完全被抑制, 则其MOF的发生及死亡率与LPS诱导的DIC相近^{[ 7 ]} 。由于TF诱导的DIC 的各项凝血指标的受损程度以及多器官功能衰竭(MOF) 都较LPS的轻, 且TF模型继发的纤溶活性远较LPS模型高, 临床上多表现为出血, 故将TF诱导的模型称为“纤溶为主的D IC ( fibrinolysis - dominant D IC) ”, 而将LPS诱导的模型称为“凝血为主的D IC ( coagulation - dominantD IC) ”^{[ 8 ]} 。

三、组织因子D IC病理机制:

组织因子不仅在生理条件下起重要作用, 在病理条件下如各种疾病引起的D IC中也起着重要作用。实验研究表明各种病因引起的D IC绝大部分是通过外源性凝血途径即组织因子途径而启动的。给予抗Ⅻ因子的单克隆抗体并不能抑制注射埃希杆菌属大肠杆菌诱发致死性的菌血症所引起的D IC^{[ 9 ]} 。而给予针对组织因子的单克隆抗体或组织因子途径抑制物( TFP I) 则可以完全或明显阻止D IC的发生和降低D IC的死亡率^{[ 4 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} 。组织因子途径抑制物( TFP I) 是组织因子的生理性抑制剂, 主要由内皮细胞合成, TFP I对组织因子的抑制分两步进行: 首先TFP I与Xa结合, 直接抑制Xa的活性, 同时TFP I发生变构, 然后, 发生变构的TFP I在钙离子存在的条件下, 通过Xa依赖方式与TF - FⅦa结合, 形成Xa - TFP I - TF - F Ⅶa复合物从而灭活TF - F Ⅶa。正常情况下TFP I抑制着体内循环系统中微量组织因子的凝血活性, 维持血液的正常流动。D IC发生时TF含量显著升高而TFPI升高较少甚至被抑制而下降造成TF /TFP I的比值升高, 故TF的活性并不能完全被TFPI抑制, 另外凝血过程是一种级联放大反应, 一旦凝血过程启动后,对TF的抑制便不能阻止D IC的发展。动物实验表明低水平的TFP I可使动物对D IC的敏感性明显增高^{[ 3 ]} 。D IC时TF的来源主要有两种: 一是组织损伤时原本存在于组织中的组织因子释放进入血液, 二是内毒素和炎症因子如TNF - a, IL - 1, 以及活化的补体等刺激正常情况下不表达组织因子的血管内皮细胞和单核细胞表达和释放组织因子。

DIC不是一种单独的疾病, 而是常常继发于其它一些基础疾病, 这些疾病包括败血症/严重感染, 创伤, 恶性肿瘤如实体瘤和早幼粒细胞白血病, 器官破坏如重症胰腺炎,产科疾病如胎盘早剥和羊水栓塞等^{[ 13 ]} 。

败血症/严重感染是最常见于并发D IC的基础疾病, 以往一直认为败血症诱导的凝血活化是由微生物或内毒素直接激活接触系统所致, 然而直到上个世纪九十年代才有人证明其实是由组织因子启动的, 接触系统并不参与败血症D IC的发生^{[ 14 ]} 。败血症发生时, 细菌毒素刺激机体产生大量的炎症因子诱发全身炎症反应综合症( SIRS) , 不仅内毒素可以直接刺激单核细胞和内皮细胞表达组织因子, 炎症因子与凝血因子之间也存在网络关系, 可以相互激活, 如TNF - a, IL - 1等不仅可以诱导单核细胞和血管内皮细胞表达TF^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} , 启动凝血反应, 还抑制生理性抗凝物质的活化并激活纤溶酶原抑制物1型( PA I - 1) ^{[ 18 ]} , 抑制纤溶反应。全身中小血管中的凝血系统被广泛激活后, 由于生理性抗凝物质的抑制, 大量微血栓在组织器官中沉积, 形成的微血栓由于PA I - 1的存在又不能及时的被纤溶酶溶解, 导致组织器官发生缺血坏死, 再加上炎症因子对组织器官的损害, 最终形成多器官功能衰竭(MOF) , 临床上MOF与死亡率明显成正相关。