4.2 他汀类药物动员内皮祖细胞治疗动脉粥样硬化的现状及存在的争议他汀类药物通过PI3K/Akt 途径增加循环中的内皮祖细胞数量和促使内皮祖细胞归巢至心肌缺血部位，促进新生血管的生成，改善缺血心肌的血液供应，从而改善心室收缩功能^[1]；他汀类药物促使内皮祖细胞分化并延长其生存周期^[2]。他汀类药物在低浓度（如匹克和纳克浓度）时通过促进内皮祖细胞动员和分化^[3]，在分子水平表现为激活PI3K/Akt 途径，引起内皮型一氧化氮合酶磷酸化，调节内皮细胞的血管生成活性^[4]。他汀类药物促进热休克蛋白90 酪氨酸磷酸化，直接影响热休克蛋白90 和Akt 的相互作用^[5]。他汀类药物抑制凋亡作用表现在对P21 和P27 细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的抑制作用，高浓度的他汀类药物通过诱导内皮细胞凋亡和抑制血管内皮生长因子的合成，血管内皮生长因子是内皮祖细胞动员的重要因素，他汀类对血管内皮生长因子的抑制作用在体内和体外均有证明^[6],从而抑制血管生成。然而，最近研究证明西立伐他汀在高浓度时也有诱导血管生成作用，改善缺血组织的血液供应^[6]。因此，他汀类药物促进内皮祖细胞血管生成作用的分子机制还需要进一步研究。

4.3 他汀类药物对内皮祖细胞的影响

4.3.1 他汀类药物抑制内皮祖细胞衰老他汀类药物  通过AKt 信号途径促进内皮祖细胞繁殖、迁移和存活。他汀类药物不但能增加内皮祖细胞的数量，而且减缓内皮祖细胞衰老^[7]。

他汀类药物抑制内皮祖细胞早期衰老和促进其增殖能力的机制可能与二牛龙牛二基途径有关。因为甲羟戊酸、牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸和法呢基焦磷酸可以逆转他汀类药物抑制衰老的作用。他汀类药物促进一氧化氮和活性氧生成，两者在调节成熟内皮细胞衰老中起重要作用。PI3K/Akt 途径由他汀类药物激活和转录以及转录后调节细胞周期。Assmus 等^[8]发现他汀类药物可以调节各种细胞周期调节蛋白的转录，这些蛋白包括细胞周期蛋白A、D 和F 和DNA 聚合酶的辅助因子，更重要的是他汀类药物治疗后细胞周期抑制蛋白P27 表达减少，进一步证明了PI3K/Akt 途径主要是由他汀类药物诱导调节的基因表达。

4.3.2 他汀类药物动员内皮祖细胞对肿瘤的影响  他汀类药物能促进梗死后血管发生引起临床关注^[9]：他汀类可能通过促进血管形成进而促使肿瘤的发生^[10]。然而，临床研究没有长期应用他汀类药物治疗与癌症关系的报道^[11]。相反，实验研究在肺癌模型中有他汀类通过抑制肿瘤内的血管发生明显抑制肿瘤的生长的相关报道^[12]。他汀类药物抗肿瘤的作用可能与抑制增殖，诱导凋亡和抑制转移有关^[13]。Sata 等^[14]在研究中证明在同一只老鼠模型上西立伐他汀在癌症克隆模型中抑制肿瘤的生长，而促进该模型梗死的后肢循环。西立伐他汀不影响肿瘤的正常血流或侧枝循环的密度。西立伐他汀在活体内抑制CMT-93 细胞增殖且成剂量依赖性，从而抑制肿瘤的生长。

4.4 内皮祖细胞与动脉粥样斑块的研究进展  Wassmann等^[15]在研究中发现静脉给予内皮祖细胞和单核细胞治疗已经形成内皮细胞功能障碍和粥样斑块的17 周的大鼠，改善了内皮细胞依赖的血管舒张，表明以细胞为基础的治疗减轻与粥样斑块进展有关的血管异常反应。持续细胞治疗45 d 内皮功能明显改善。用内皮祖细胞和单核细胞治疗提高一氧化氮合酶的活性，增加一氧化氮的生成，很有可能是一氧化氮浓度增加和一氧化氮合酶的生成不变，增加了一氧化氮的生物利用度，从而改善了内皮依赖的血管舒张。另外一氧化氮可以调节内皮祖细胞的增殖和促进其分化为成熟的内皮细胞，作为内皮祖细胞归巢后重要的自分泌/旁分泌机制^[16]。