最近发表的研究表明长期给予apoE-/-大鼠从非动脉粥样硬化的大鼠来源的骨髓源祖细胞防止了动脉粥样硬化病变的发展[17]。与此相反的是在一项研究中证明apoE-/-大鼠静脉给予内皮祖细胞后粥样斑块的大小和组成发生改变,然而在另一项研究中证明在非缺血的apE-/-大鼠静脉给予骨髓源的单核细胞治疗不会影响斑块的大小和组成,但在后肢缺血实验组增大了病变面积[18-19]。这种相反的发现可能是因为研究方法不同,在动物粥样硬化模型中,内皮祖细胞对粥样斑块的影响真正本质还不是很清楚。然而,前瞻性的临床研究证明循环中的内皮祖细胞数量减少和功能受损与冠心病患者的死亡率增加有关[20],支持内皮祖细胞在人类粥样硬化的进展中起保护作用。
内皮祖细胞促使缺血区的新生血管生成,新生血管可能作为白细胞动员至斑块危险部位(斑块帽和斑块肩部)的途径。OBrien 等[21]证明在人类动脉粥样硬化病变中潜在的新生血管可以动员斑块内的白细胞。新生血管内皮细胞表达的血管细胞黏附分子1、细胞间黏附分子1 和E-择素是正常动脉内皮细胞的两三倍,证明新生血管是白细胞浸润至冠脉斑块内的主要途径。
George 等[22]在apoE 敲除的老鼠模型中发现骨髓细胞和内皮祖细胞增大动脉粥样病变面积,白细胞介素6和单核细胞趋化蛋白1 在骨髓细胞治疗的受者体内表达水平大大提高,而白细胞介素10 的浓度则降低,这3细胞因子在许多实验中被证明参加了促动脉粥样硬化过程。在apoE 敲除的老鼠模型中发现注入脾细胞源内皮祖细胞的斑块为薄纤维和大的脂核。MAGIC 实验通过粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子动员骨髓细胞的患者增加了再狭窄率[23].
4.5 他汀类药物通过内皮祖细胞对动脉粥样硬化的影响 循环血液中内皮祖细胞的数量可以用来预测冠状动脉粥样硬化的严重性[24],内皮祖细胞在急性心肌梗死中起重要作用。研究表明他汀类药物增加循环中的内皮祖细胞数量和促进内皮祖细胞归巢至缺血部位,促进新生血管的生成,改善缺血心肌的血液供应,从而改善心室收缩功能[25]。他汀类在经皮血管成形术引起的血管损伤部位促进内皮再生和抑制内膜增厚。另外,最近研究表明在动物模型中他汀类药物治疗促进循环祖细胞动员和促进血管损伤的修复[26]。在稳定型冠心病的患者他汀类增加循环祖细胞的数量[27]。循环祖细胞动员作为血管新生的机制之一,但是具体机制还不是很清楚。Aicher 等[28]研究证实由于缺乏循环祖细胞动员引起损伤新生血管缺少内皮型一氧化氮合酶,表明内皮型一氧化氮合酶与循环祖细胞动员有关系。Walter 等[29]发现他汀类药物治疗动员的循环祖细胞黏附力增强,调节性表达α5β1 和αvβ5 整合素,他汀类药物调节循环祖细胞的黏附力支持其到达血管损伤部位,促进损伤血管的修复。
在动脉粥样硬化早期,他汀类药物动员内皮祖细胞有助于保持内皮细胞的完整性,延缓动脉粥样硬化的进展;急性心肌梗死患者,他汀类药物动员内皮祖细胞增加缺血区新生血管的生成,减小梗死面积,改善心室收缩功能,减少冠心病患者的死亡率。而也有研究者提出在动脉粥样硬化中期,他汀类药物动员内皮祖细胞的血管新生能力有可能促使粥样斑块内的血管生成,容易引起斑块内出血,新生血管可能作为白细胞动员至斑块危险部位(斑块帽和斑块肩部)的途径,使稳定斑块变为不稳定;斑块表面内皮细胞脱落是蚀损斑块并血栓形成的重要特征。有研究者推断可能与外周血内皮祖细胞减少是斑块表面内皮细胞脱落的原因之一[30],认为增加内皮祖细胞数量、并改善其功能可能有助于减少蚀损斑块并血栓形成的发生。内皮祖细胞对粥样斑块稳定性的影响的实验研究至今国内外还未有报道。
5 前景与展望
他汀类药物具有增加外周血中内皮祖细胞的数量和减缓内皮祖细胞衰老的作用,对于保持血管内皮的完整性、改善心肌梗死后的血液供应,减小梗死面积具有积极作用。对于祖细胞对粥样斑块的稳定性以及他汀类药物剂量与内皮祖细胞的动员数量的具体机制还需进一步研究。总之,内皮祖细胞能减少动脉粥样硬化患者的死亡率和改善其愈后,具有广泛的研究前景。
- 2007.11.12
- 2008.11.03
- 2006.12.26
- 2009.11.16