药物在生产过程中常加入一些助溶剂、增溶剂、潜溶剂等附加剂。虽然多数附加剂为惰性物质,但是经过长期临床实验证明,此类物质也可能是不良反应的源头。2006年我国曾发生鱼腥草注射液中毒事件,经调查造成过敏的原因是作为助溶剂的Tween-80。由此证明,药品中应用的特殊附加剂或制备过程中残留的溶剂都可能是造成严重危害的祸根。
常见的添加剂包括:乙醇、甘油、丙二醇、苯甲醇、Tween-80、聚氧乙烯蓖麻油聚合物等。经过临床实践证明,上述添加剂均可用于肌肉注射或静脉注射,已收入FDA《非活性组分指南》。
1 乙醇、甘油和丙二醇
乙醇、甘油、丙二醇作为注射剂的常用溶剂,能以任意比例与水混合,而磺胺类药、局部麻醉药、维生素A/D、性激素、氯霉素及很多挥发油均使用丙二醇溶解。研究表明,注射剂中丙二醇的比例在10%~60%之间,一定比例的混合液能延缓某些药物的水解,增加其稳定性,当其浓度选用适宜时,作为注射剂溶媒,有速效或延效作用。
适当浓度的乙醇可以提高药物在水中的溶解度,但是乙醇属于中枢神经系统的抑制剂,摄入高浓度的乙醇可以导致脊髓反应降低、嗜睡、健忘、体温降低、低血糖、昏迷、麻木、呼吸抑制、心血管衰竭。
此外,乙醇易透过人红细胞膜,导致红细胞变性或溶血。以乙醇作为溶剂的注射液如:前列腺素E2注射液、氢化可的松注射液、洋地黄毒苷、西地兰(去乙酰毛花苷注射剂)等。有文献报导尼莫地平注射液中含有体积分数25%的乙醇,如此高浓度的乙醇直接静脉滴注入血,可能发生过敏性休克、血压升高等不良反应。
经典的中药扩血管注射剂(血塞通),其配制方法为先用专用体积分数30%~45%乙醇溶解,再用5%~10%的葡萄糖溶解。吴晓凤等指出在血栓通注射液不良反应中全身过敏反应发生率较高,主要表现为全身潮红、散在丘疹、发痒、面色苍白、四肢冰凉。经分析助溶剂或工艺残留剂乙醇是过敏反应的原因之一。
研究指出甘油的不良反应来源于其脱水性。而且高浓度甘油对中枢神经有直接作用和渗透障碍,可引起溶血或其他毒副作用。具有抗菌作用的氯霉素注射液,即选择55%甘油与体积分数25%乙醇的混合液作为溶媒,鉴于不良反应较多,现在临床改用琥珀酸氯霉素,其在体内分解成氯霉素而发挥药效。
丙二醇在肝中代谢成乳酸和正丙酮酸,也可在尿中以原型排泄,长期大量输注可蓄积而产生肾毒性、肾功能不全者慎用,高浓度下注射给药可引起疼痛或刺激,78%丙二醇导致组织坏死。体外试验发现,各种浓度丙二醇会使红细胞全溶血,氯化钠、氯化钙、葡萄糖、甘露醇、枸橼酸钠、苯甲酸钠等对其溶血作用有—定程度阻抑性。以丙二醇为溶剂的注射液包括:注射用脂溶性维生素、硝酸甘油注射剂和劳拉西泮、苯妥英、地西泮等注射液。
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