美国FDA警告拉莫三嗪引起的无菌性脑膜炎

2010年8月12日，美国食品药品管理局（FDA）发布公告称，治疗儿童（≥2岁）癫痫和成人双相情感障碍的常用药物利必通（拉莫三嗪）可能引起无菌性脑膜炎。FDA正在修订药品说明书和患者用药指南，以添加这一警示信息。

脑膜炎是大脑和脊髓外面的保护膜（脑膜）发生的炎症。无菌性脑膜炎一般是指根据脑膜炎的症状和体征做出的诊断，没有检出细菌。无菌性脑膜炎可由病毒和其他非细菌性感染、部分疫苗、恶性肿瘤和某些药物（包括利必通）引起，症状包括头痛、发热、颈项强直、恶心、呕吐、皮疹、光敏反应等。发生脑膜炎时，一定要迅速找出病因，以便尽早开始治疗。

FDA对1994年12月（药物上市批准日期）到2009年11月底上报FDA的不良事件报告进行了审查，共发现40例可能与利必通相关的无菌性脑膜炎病例，包括儿童和成人。这40例报告中，患者有头痛、发热、恶心、呕吐、颈项强直、皮疹、畏光和肌肉痛等症状。症状发生的时间为开始使用利必通后的1-42天（平均16天）。有1例死亡病例，但不是无菌性脑膜炎所致。40例中有35例需要住院。大多数病例在停用利必通后症状消退。15例在再次使用利必通后症状迅速复发（再次使用后30分钟到24小时内，平均5小时）。这些再激发试验阳性的病例中，再次暴露后的症状往往更加严重。25例报告中包含有脑积液（CSF）检查结果，CSF的特点是轻到中度的脑脊液细胞数增多，葡萄糖水平正常，蛋白轻到中度升高。另外，大多数病例的脑脊液白细胞数分类以嗜中性粒细胞为主，约1/3的病例中脑脊液以淋巴细胞为主。有些使用利必通治疗出现无菌性脑膜炎的患者，有系统性红斑狼疮或其他自身免疫疾病等基础疾病。此外，有些患者还有涉及其他器官（主要是肝脏和肾脏）的新发症状和体征，这可能提示有些利必通相关脑膜炎病例是过敏反应或全身药物反应的组成部分。

FDA告诫医疗专业人员，利必通可能引起无菌性脑膜炎。如果患者被怀疑感染了脑膜炎，要对患者进行检查，看是否有其他致病原因，根据情况进行相应治疗。如果未找到其他明确的病因，应考虑停用利必通。

美国上市的利必通产品还有口服崩解片（利必通ODT）、咀嚼分散片（利必通CD）和缓释剂（利必通XR）。

（FDA网站）

美国FDA评估Stalevo的心血管事件风险

2010年8月20日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息称，该局正在评估Stalevo的心血管事件风险。因为临床试验数据显示，服用Stalevo的患者与服用Sinemet的患者相比，其心血管事件（心脏病发作、脑卒中和心血管原因死亡）的发生风险可能升高。

Stalevo（卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋）和Sinemet（卡比多巴/左旋多巴）均为治疗帕金森病的有效药物。使用卡比多巴/左旋多巴外加恩他卡朋治疗，对帕金森病某些症状的改善幅度大于仅用卡比多巴/左旋多巴治疗。恩他卡朋也有单一成分的产品上市，商品名为Comtan。因为恩他卡朋本身没有抗帕金森病的作用,所以该药总是与卡比多巴/左旋多巴合用。据估计，自2003年6月Stalevo获准上市至2009年10月底，医疗专业人员已为15.4万患者开具了Stalevo处方。

一项名为STRIDE-PD的试验发现，与仅用卡比多巴/左旋多巴的患者相比，用Stalevo治疗的患者报告心肌梗塞的数量增加。虽然曾报道左旋多巴有心肌梗塞、心律不齐、高血压和心悸等不良事件，但此前Stalevo的临床试验中未见心肌梗塞、脑卒中和心血管原因死亡的报告率异常升高。然而，这些试验大多数持续时间≤6个月，报告的事件数量也相对较少。

STRIDE-PD试验中，373例患者接受Stalevo治疗，372例患者接受卡比多巴/左旋多巴治疗；疗程为2.6-4年，中位疗程2.7年；患者的平均年龄约为60岁。Stalevo组报告了7例心肌梗塞和1例心血管原因死亡，而卡比多巴/左旋多巴组没有心肌梗塞和心血管原因死亡的报告。

鉴于STRIDE-PD的研究结果，FDA开展了一项包含15项临床试验的荟萃分析，共包括4,800名患者，将恩他卡朋/卡比多巴/左旋多巴复方药与卡比多巴/左旋多巴复方药进行了比较。心血管事件终点为心肌梗塞、脑卒中和心血管原因死亡。恩他卡朋/卡比多巴/左旋多巴组报告了27例心血管事件，卡比多巴/左旋多巴组报告了10例，相对风险为2.46（95%可信区间：1.19, 5.09）。将STRIDE-PD试验的数据从分析中剔除，则相对风险为1.67（95%可信区间：0.77, 3.61），即这个结果不再有统计学意义。

虽然包括STRIDE-PD试验的荟萃分析结果有统计学意义，但因为存在下列因素，所以很难根据这一发现得出可靠的结论：

·包含在荟萃分析中的试验不是专门为评价Stalevo的心血管安全性而设计的。

·多数患者原本就有心血管疾病的危险因素。

·其中11项试验的持续时间<6个月，不足以评价心血管风险（STRIDE-PD试验中的8例事件，有7例是在Stalevo治疗6个月之后发生的）。

·STRIDE-PD试验结果对整个荟萃分析结果的影响较大，是导致产生安全性信号的主要原因。

·不良事件叙述信息不全，多数病例的心血管事件难以验证。

·荟萃分析是假设混杂因素在15项研究中通过随机化保持了组间平衡。

·没有停药或退出试验的数据，假定两个治疗组的任何停药或退出事件都与不良事件的风险无关。

·因无法获取每个病例的详细数据，所以不能进一步探讨混杂因素对结果产生的影响，也不能更好地评价Stalevo与心血管事件之间的因果关系。

 FDA正在尝试用其他方法评价Stalevo的心血管事件风险。目前，FDA建议医疗专业人员定期检查服用Stalevo的患者的心血管状况，特别是有心血管病史的患者；建议患者无医嘱不要擅自停药。

（美国FDA网站）