摘要: 　心力衰竭是许多心血管疾病的最终归宿。近年的研究在适应性和不良适应性心肌肥厚以及对应激信号反应分子机制的认识有了更进一步的认识,并显示有多个细胞外因子和信号途径与此有关。对心力衰竭分子机制的进一步认识利于研究新的治疗方法。

心力衰竭(心衰)是许多心血管疾病的最终归宿,包括持续的压力负荷,心肌缺血和梗死,容量负荷过重,以及先天性和获得性心肌病等。从分子生物角度研究认为心衰的本质是心肌组织细胞中某些相关基因表达与调控异常而引起的超负荷心肌病。近年关于心衰发病机制的研究在分子生物学方面有了更进一步认识,现就此综述如下。

1　心力衰竭中的机械-神经内分泌机制

心肌的机械牵拉刺激被认为是导致心肌肥厚的主要触发机制之一。心肌细胞本身具有对机械刺激的感受机制,并可以耦联机械刺激进而通过细胞内信号途径而诱导心肌肥厚。研究发现,在心脏对机械牵拉刺激的应激反应中整合素发挥重要作用^{[ 1 ]} 。整合素是一种跨膜糖蛋白,连接着细胞内收缩性骨架蛋白和细胞外基质。在对外界刺激的反应过程中,整合素可以通过这种方式使细胞质区域的信号分子及细胞骨架蛋白互相作用进而调节细胞事件,如信号转导,细胞骨架的构建,细胞死亡等。整合素可以通过Src-Fak-Shc-Grb-p130复合物导致丝裂原活化蛋白激酶(MARKs) 、ERK1 /2、JNK和p38的激活,激活心肌肥厚基因,进而导致心肌肥厚。在血管机械刺激作用下,心肌细胞可通过整合素-Src-Fak-Ras旁路激活ERK1 /2 和p38 而影响心衰进程^{[ 2、3 ]} 。并且,β1 整合素的失活可以改变心肌细胞膜和肌原纤维的完整性,并引起收缩功能障碍而引起心衰。β1 整合素可以通过调节β肾上腺能受体刺激的心肌重构^{[ 4 ]} 。因此,整合素在心肌对机械刺激的肥厚性反应和保护心肌细胞结构和功能的完整性方面发挥重要作用。

研究表明神经内分泌激活在心衰发生和发展过程中发挥重要作用,交感神经系统的激活被认为是心衰过程中重要的病理生理因素。心脏β肾上腺素能受体主要是β1 受体亚型,并有约20%为β₂ 亚型,这两种β受体耦联于异源三聚体的G蛋白。G蛋白由α、β和γ亚单位构成,并根据其亚单位分为Gs、Gi、Gq或G12 /13。研究证实Gq参与由血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 、内皮素-1 ( ET-1) 、α肾上腺素诱导的信号传递,阻止Akt磷酸化刺激心肌细胞凋亡,导致心功能失调。β肾上腺能受体激活后, Gsα亚单位刺激腺苷酸环化酶(AC)激活,产生环磷酸腺苷( cAMP) ,进而激活蛋白激酶A ( PKA) ^{[ 5 ]} , PKA可以磷酸化多种与心肌功能有关的蛋白质,如L型钙离子通道、受磷蛋白( PLN) 、肌钙蛋白I ( Tn I) 、RyRs、心脏型肌球蛋白结合蛋白C(MyBP-C) 、蛋白磷酸酶抑制因子-1等,通过增加Ca2 +内流,调整肌原纤维对Ca2 +的敏感性而影响心肌细胞的收缩功能,并诱导心肌纤维化和细胞凋亡而导致心功能失调。β1 和β2 受体和其配体一但结合,通过β肾上腺能受体激酶家族(GRKs)而被磷酸化,进而阻止下游的信号级联反应并最终引起受体对儿茶酚胺刺激的脱敏化。在心衰中,通过上调β肾上腺能受体激酶以及上调与Gs相关的Gi,导致β受体腺苷环化酶旁路的异常,使β1 受体和β₂ 受体从Gs上解耦联,进而细胞内cAMP生成减少,导致去甲肾上腺素的正性肌力作用减弱,从而促进心衰的发展。

肾素-血管紧张素系统(RAS)在心衰的发生和发展中具有重要作用。受体(AT1 )与Gq耦联激活磷脂酶Cβ( PLCβ ) ,激活的PLCβ 水解P IP2 ,生成三磷酸肌醇( IP3 )和二酰甘油(DAG) , IP3 促进细胞内Ca2 + 释放,而DAG激活蛋白激酶C ( PKC) , 细胞内增加的Ca2 +和PKC都能调节心肌细胞的成长和肥厚; AngⅡ还可促进MARKs的快速激活,而MARKs被认为是细胞增生和分化的关键调节因子。除了由交感神经系统激活介导和AngⅡ诱导的信号通路外,醛固酮的产生在左室心肌重构和功能失调中也发挥重要作用。醛固酮与盐皮质激素受体(MR)结合后,醛固酮/受体复合物发生构象改变,诱导其易位并聚集在细胞核与激素反应元件结合,与其他转录因子相互作用,调节基因表达。醛固酮可刺激心肌细胞亮氨酸合成增加, PKC通路活化,合成代谢增强;还可通过PKC途径抑制肌膜钠/钾泵活性,上调钙转运进入心肌细胞。醛固酮可引起心肌间质纤维化,为启动血管内皮功能损害和心血管系统间质纤维化最重要的物质。在AT1A受体缺如的小鼠模型中,研究发现在心肌梗死后醛固酮分泌基因的表达水平升高,并且应用其受体拮抗剂治疗后左室重构和功能失调得到改善。醛固酮还是心肌细胞活性氧簇产生的刺激因子并影响为适应生物机械和神经内分泌刺激而引起的心肌肥厚和功能失调的发展。此外,在最近的研究中发现A激酶锚定蛋白-Lbc (AKAP-Lbc)信号复合物可诱导醛固酮受体介导的心肌细胞肥厚^{[ 6 ]} 。