3　心力衰竭中的炎症机制

近年来,大量证据显示免疫及炎症反应通过促炎症细胞因子参与心衰的发生发展,心衰时机体外周血中以及心肌局部有大量的炎症介质活化,其中较为重要的介质有TNF-α、白细胞介素6 ( IL-6)等。促炎因子可以通过调整多种信号传导通路而最终影响心肌收缩功能。他们可以导致cNOS的快速激活而产生NO,并通过产生cAMP和依赖于环磷酸鸟苷( cGMP)的蛋白酶G( PKG)的激活抑制心肌细胞钙瞬变和肌原纤维对钙离子的敏感性。细胞因子,如TNF,可以清除还原型谷胱甘肽(GSH) ,并激活细胞膜相关的中性神经磷脂酶,继而增加神经酰胺和4-二氢鞘磷酸水平,后者可以钝化Ca2 +内流和Ca2 +从肌浆网中的释放。此外,细胞因子可以激活细胞质磷脂酶A- ( PLA2 )并产生AA,后者可以在适当条件下放大钙瞬变和增强心肌收缩力。细胞因子还可以通过核机制和β2肾上腺能受体耦联的腺嘌呤环化酶作用而影响心肌功能。

研究发现TNF-α是充血性心衰发生及发展的重要介质,其实验生物学效应与充血性心衰的心肌收缩功能减退、心室重构有关。研究表明TNF在压力负荷作用下,通过调整心肌重构和修复,导致心室功能失调^{[ 11 ]} 。TNF-α对心肌细胞有很强的直接作用,可以诱导心肌细胞凋亡^{[ 12 ]} ,抑制其收缩功能,下调心肌细胞的肌节蛋白。TNF-α与NF-κB受体结合,使受抑制的NF-κB释放出来,启动或增强TNF-α的基因转录,引起大量增加,从而引起心肌损伤; TNF-α与氧化应激有关, TNF-α和其可溶性细胞因子受体( sTNFR)结合激活单核细胞和T淋巴细胞,使单核2内皮细胞发生黏附作用, 黏附分子( sICAM-1、sVCAM-1 ) 、化学增活素(MCP-1,MIP-1)的释放和造血因子(M-CSF, GM-CSF)过多表达,引起氧自由基, NO大量生成,促使细胞凋亡和TNF-α产量进一步增加,从而导致心肌组织结构破坏,最后使充血性心衰恶化。TNF-α激活心肌细胞内cGMP途径, cGMP合成增加,抑制心肌细胞钙离子内流; cGMP还激活Ⅱ型磷酸二酯酶,降低心肌细胞内cAMP水平,使ATP合成不足,心肌能量释放障碍,引起心肌收缩性减退。另外, cGMP激活PKG,使心肌收缩蛋白磷酸化,引起肌丝对钙离子敏感性下降,心肌收缩功能降低; TNF-α可以解离心肌的β-肾上腺素受体,抑制肾上腺素活性,使cAMP降低,引起心肌缺氧损伤。

IL-6及其相关细胞因子心肌营养素-1 ( cardiotro-phin-1, CT-1) 、抑瘤素M ( oncostatin O, OSM) 、白血病抑制因子( leukemia inhibitory factor, L IF) 、睫状神经营养因子( ciliary neurotrophic factor, CNTF)通过增强刺激其共同受体亚单位gp l30,诱导gp l30形成同源二聚体,激活JAK并使gp l30磷酸化,从而激活多个信号途
径,促进心肌肥大。研究表明,终末期心脏患者IL-6 gp130-JAK-STAT信号级联放大作用随着心衰的严重程度而改变^{[ 13 ]} 。越来越多的证据表明在应激的心脏中, IL-6相关的细胞因子信号促进代偿性心肌肥大,提供了心肌保护,并促进新生血管的形成。在缺血/再灌注后,注射IL-6 /可溶性IL-6R复合物阻止心肌细胞凋亡并减少心肌梗死面积提示IL-6的保护作用^{[ 14 ]} 。L IF诱导心肌肥厚并促进心肌细胞存活,而且注射LIF促进心肌梗死的恢复^{[ 15 ]} 。LIF 可与gp130 受体连接,gp130 /L IF受体异源二聚体氨酸磷酸化后,通过JAK/STAT3途径转导到细胞内,诱导心肌肥大,并通过分裂素依赖激酶途径阻止心肌细胞凋亡。CT-1亦刺激心肌细胞的肥厚并影响心肌梗死后的恢复^{[ 16、17 ]} 。IL-6信号途径gp130 涉及3 个主要的旁路激活: MEK/ERK、JAK/STAT和P I32K/Akt,这三个旁路都与心脏中心肌肥厚和心肌保护信号有关。IL-6家族在心脏保护过程中对gp130下游信号组分激活的诱导途径明显不同。CT-1 通过gp130 介导激活MEK/ERK信号途径而诱导心肌肥厚,而LIF则通过由gp130 介导的JAK2 /STAT的信号旁路促进心肌肥厚并对心脏起到保护作用。当心肌细胞受到缺血和毒性应激时,通过gp130受体系统激活的STAT3对心肌细胞肥厚和心肌保护是必要的,可能与应激过程中作为转录因子直接诱导抗凋亡和心肌保护蛋白的表达有关。