2　心力衰竭与氧化应激

研究表明在衰竭的心肌细胞中活性氧簇(ROS) :如过氧化物,过氧化氢等的产生增加。与无左心衰相比,NADH氧化酶活性在心衰的患者中增加^{[ 7、8 ]} 。AngⅡ、循环超负荷、肿瘤坏死因子( TNF)等的刺激都可增加NADPH 氧化酶的活性。在心衰患者中, NADH 氧化酶亚单位P47phox的表达增加以及小G蛋白rac-1激活的增加对NADH 氧化酶复合物激活非常重要。研究发现在经过2周治疗后AngⅡ诱导的心肌肥厚依赖于NADH氧化酶的激活,表明由NADPH氧化酶产生的ROS在由AngⅡ诱导的心肌肥厚过程中发挥重要作用^{[ 9 ]} 。降低NADH 氧化酶的活性为保护心肌肥厚提供了可能的治疗目标。他汀类药物可以阻止G蛋白rac-1的膜转位并抑制NADH酶进而延缓心肌重构和功能失调。

心衰患者中心肌和血管的黄嘌呤氧化酶的表达和活性增加,由于长期的压力负荷及容量负荷过重,使心肌张力升高,心肌肥厚,加重心肌缺血低氧,致使Ca2 +进入心肌细胞内激活钙依赖性蛋白水解酶,造成黄嘌呤、次黄嘌呤增多而产生ROS;心衰细胞线粒体中的细胞色素氧化酶活性下降,NADPH不能充分被氧化亦导致ROS的生成。有研究证明在心肌梗死的小鼠模型中给予大剂量的别嘌呤治疗后左室重构和功能失调得到改善。

ROS在由AngⅡ和α肾上腺素能刺激引起的与G蛋白耦联相关的心肌肥厚过程中发挥重要作用; ROS也可以刺激位于JNK和p38上游区的细胞凋亡信号激酶-1,它的过度表达激活核因子κB (NF-κB)进而导致心肌肥厚。此外, ROS对心肌细胞外基质也产生影响,通过刺激心肌成纤维母细胞的增殖^{[ 10 ]} 、激活基质金属蛋白酶(MMPs)和通过刺激转录因子NF-κB、激活蛋白-1 (AP-1)而引起MMP的表达,进而影响细胞外基质重构。ROS的过度产生还可导致DNA和线粒体的损伤,以及促凋亡信号激酶的激活进而导致心肌细胞凋亡。

心衰过程中ROS产物增加的另一个主要后果是内皮源性一氧化氮(NO)的丢失,导致大量的毒性过亚磷酸盐的形成并导致外周血管功能和冠脉灌注受损。依赖于一氧化氮合酶( iNOS)产生的NO 减少可能促进左室重构和功能失调。多个临床研究表明内皮功能失调的严重程度同患者不良的临床预后相关。iNOS产物的增加可能与心衰过程中的心肌重构、功能失调和内皮功能失调的发展密切相关。通过他汀类药物治疗减少氧化应激和增加内皮NO可利用性可能使心衰患者受益。他汀类药物还可抑制NADH氧化酶活性同时增加内皮细胞NO的产生。

此外,过量ROS作用于心肌细胞膜磷脂中的不饱和脂肪酸,产生脂质过氧化物(LPO) ,造成心肌细胞膜结构和功能的破坏,膜的液态性、流动性及通透性发生变化,膜容量调节及离子转运功能障碍,同时, ROS还可破坏溶酶体膜,使其释放磷脂酶并激活膜旁磷脂酶,破坏膜磷脂,使心肌细胞自溶。心肌肌浆网是ROS作用于心肌亚细胞器时的重要靶器官, ROS可使肌脂网膜上的Ca2 + 2ATP酶失活,肌脂网摄取和释放Ca2 + 的能力减弱。从而影响心肌的收缩与舒张功能及损害心肌超微结构———线粒体,使之出现严重肿胀甚至崩解,导致ATP合成减少而造成心肌细胞能量代谢障碍,降低心输出量、左室压力上升速度、心肌收缩指数及动脉血压,增加左室舒张末压及体循环阻力,使心衰逐渐加重。