4 细胞凋亡与心衰
心衰被认为是与凋亡或程序性细胞死亡导致心肌细胞不可逆的丢失有关。与急性缺血再灌注相比,心衰的心肌细胞凋亡的特点是维持在非常低的水平并持续数周甚至数年。越来越多的证据表明通过细胞凋亡导致的心肌细胞持续丢失,即使是低水平的丢失,都能引起心脏的功能失调,最终导致心衰。在终末期扩张型心肌病患者中, 心肌细胞的凋亡率为0. 08% ～0. 25% , 而正常心脏心肌细胞为0. 001% ～0. 002%[ 18 ] 。在心衰过程中诱导细胞凋亡的因素很多,包括氧化应激、肾上腺素、AngⅡ、致炎因子、缺氧等。在这些刺激因子中,除了AngⅡ介导的凋亡通路是:AngⅡ-Gaq-Nix和gp130-STAT-Bax-xl外,其他因素介导的上游信号凋亡通路尚不清楚。由细胞表面的死亡受体(如TNFR、FasL等)的激活所触发的caspase-8的激活是心肌细胞凋亡中心环节[ 18 ] 。活化的caspase-8通过切割并激活caspase-3、caspase-6 和caspase-7,依次激活这些下游的促细胞凋亡效应因子蛋白,如Bax、Bad,以及随后释放的Cyt c和其他凋亡基因而启动凋亡程序[ 18 ] 。此外, caspase-1 可以通过激活caspase-3和caspase-9诱导心肌细胞凋亡,这一进程依赖与白介素形成和炎症反应[ 19 ] 。另外,凋亡途径直接影响心肌细胞的收缩性和心肌细胞的重构。
研究发现过度机械牵拉可以诱导心肌细胞凋亡,在这一过程中发现存在过多的一氧化物形成和Fas受体的过度表达,因此,过氧化物的诱导被认为是过度牵拉刺激所诱导心肌凋亡的一个相关因子;另一方面,机械牵拉可以引起心肌细胞中神经因子的释放,进而诱导心肌细胞凋亡。局部神经因子AngⅡ可能在动脉高压导致的心肌细胞凋亡过程中发挥关键作用。研究发现与AngⅡ结合的AT1 等受体通过激活p38MARK进而激活下游的p53,上调Bax和下调Bcl-2,增加线粒体的通透性, 释放Cyt c, 导致capase 的激活, 并诱导Ca2 +依赖的DNase I的激活、核小体间DNA的断裂[ 20、21 ] ;并通过增加IP3 进而增加细胞内Ca2 + ,激活DNase I导致DNA 的断裂,进而导致心肌细胞凋亡。此外,研究发现醛固酮可以作用于心肌细胞并由盐皮质激素受体介导而诱导心肌细胞凋亡。TNF-α可以通过与其受体结合,使TNFR1和Fas与其配体结合后,通过与胞内的多种接头蛋白结合,激活caspase家族酶,引发细胞凋亡。凋亡与生长有共同的刺激信号(如Ca2 +增高、AngⅡ、TNF-α 等) 及信号转导途径(如JNK 和p38MARKs) ,因此凋亡是细胞应激的后果之一,凋亡途径激活和生长机制衰竭两种因素都可能在心衰过程中发挥作用;在心衰患者心室中还观察到抗凋亡蛋白Bcl-2表达增强;因此凋亡可能是由于促凋亡-抑凋亡失衡的结果。应用β2肾上腺素受体拮抗剂和AngⅡ轴抑制剂可以通过阻止凋亡上游信号传导途径而抑制心肌细胞凋亡,延缓心衰进展。
5 小结
心肌重构是心衰的中心环节,这一进程涉及心肌细胞功能和结构的改变,包括心肌肥厚和心肌细胞凋亡。系统交感神经和RAS系统可以直接作用于心肌细胞而影响心衰的进程,其他机制,如炎性机制、氧化应激也被证实在心衰过程中发挥重要作用。通过阻止这些机制可能减慢心肌重构进展和临床心衰的发展,并为心衰的治疗提供新的对策。
