[摘　要] 介绍“无线粒体”原生寄生虫的细胞形态和代谢特点,综述该类寄生虫的化学治疗位点和耐药机制以及含硫氨基酸代谢相关药物作用靶点的研究进展。以溶组织内阿米巴、肠贾第虫以及阴道毛滴虫为代表的“无线粒体”原生寄生虫在细胞形态和代谢方面各具特色,其体内丙酮酸盐-铁氧化还原蛋白氧化还原酶、铁氧化还原蛋白和氢化酶等3种重要的铁硫蛋白对该类原生寄生虫代谢的调控起尤为重要的作用。由于该类寄生虫对传统化学药物的耐药性日益增多,开发具新作用靶点的治疗药物已成为当务之急,而该类寄生虫所具有的独特的含硫氨基酸代谢途径被认为是一个很有希望的药物作用靶点。

20世纪80年代以来,人们在原生动物中陆续认识了一些特别种类: 它们虽为真核细胞, 但却具有一些介于原核细胞和真核细胞间的特点, 如不具线粒体等典型的能量代谢细胞器^{[ 1 ]} 。这些“无线粒体”原生生物通常会表现出“厌氧”的特点。尽管某些真核以及多细胞生物在特定的生命时期不需要氧化磷酸化,比如某些肠道蠕虫以及海洋无脊椎动物,但是这里所介绍的“无线粒体”指的是一个生物学上的特征。首先,这些厌氧生物的生存以及繁殖不需要氧并可被大气中的氧所抑制;其次,ATP的产生不需要线粒体参与的氧化磷酸化过程,当然在低氧的环境中会产生对氧的耐受^{[ 2 ]}124-127。目前研究比较多的“无线粒体”原生生物有寄生于结肠的溶组织内阿米巴( Entam oeba histolytics) 、十二指肠的肠贾第虫(Giard ia in testina lis)以及生殖泌尿道的阴道毛滴虫( Trichom onas vag ina lis) 。溶组织内阿米巴, 也叫做痢疾阿米巴,主要寄生于结肠,引起痢疾以及各种类型的阿米巴病,是全球分布并多见于热带与亚热带的人类寄生虫。据统计,至今每年死于阿米巴病的人数不少于4万,仅次于疟疾与血吸虫病,列世界上寄生虫病死亡率的第3位^{[ 2 ]}124-127。肠贾第虫,又称蓝氏贾第鞭毛虫,是一种专一性的寄生性肠道原虫, 引起贾第虫病( giardiasis) 。以腹泻为主要症状的贾第虫病呈全球性分布, 全世界的感染率为1%～ 30% ,如今该病已被列为全世界危害人类健康的10种主要寄生虫病之一^{[ 3 ]} ,近年来又出现贾第虫合并H IV /A IDS感染及其在同性恋者中流行的报道,致使贾第虫危害的严重性日益受到重视^{[ 4 ]} 。阴道毛滴虫, 是一种寄生在阴道及泌尿道的鞭毛虫,主要引起滴虫性阴道炎,是以性传播为主的一种传染病,呈全球性分布,人群感染较普遍^{[ 3 ]} 。

这些“无线粒体”寄生虫,由于自身结构的限制,其体内的代谢过程较为原始且特殊,在合成DNA以及蛋白质的重要构成片段等方面与它们的哺乳动物宿主都有所不同。研究发现,在含硫氨基酸代谢方面,这些原生寄生虫拥有独特的代谢途径^{[ 5-7 ]} 。

含硫氨基酸在各种生物活性中起着重要作用,包括参与多种蛋白质的合成、铁硫簇( iron-sulfurcluster, ISC)的生物合成、辅酶A ( coenzyme A, CoA)的生成、多胺合成( polyamine synthesis)等等。许多报道证实,细胞外高浓度的半胱氨酸对这3种原生寄生虫在氧化应激状态下的生长、附着以及生存等起重要作用^{[ 8-10 ]} 。说明含硫氨基酸对于这些原生生物有十分重要的生物学意义。通常,一个新的药物作用靶点的发现和提出都是从生物体某个独特的代谢方式中得到启发,而这些原生生物独特的含硫氨基酸代谢通路就很有可能成为治疗这些寄生虫感染的新的潜在靶点。