除了对硝基咪唑类药物产生耐药性外,此类寄生虫对其他类药物的耐药性也有许多相关报道,如溶组织内阿米巴对衣米丁( Emetine)以及肠贾第虫对呋喃唑酮( Furazolidone ) 、苯并咪唑(Benzimidazole)等的耐药性,这些耐药性的产生都与外排蛋白有关^{[ 2 ]}423-426。

“无线粒体”原生寄生虫的含硫氨基酸代谢特点相关药物作用靶点

许多原生生物体内都存在与高等生物所不同的代谢机制,如疟原虫( Plasm od ia) 、鼠弓形体( Toxoplasm a gondii) 、锥虫属( Trypanosom a)及利什曼原虫属(Leishm ania)对脂肪酸、异戊二烯、磷脂、固醇和亚铁血红素的生物合成[ 29231 ]以及锥虫属( Trypanosom a)对多胺、弓形体( Toxoplasm a ) 及艾美球虫属( Eim eria)对蛋白激酶、布氏锥虫( Trypanosom a brucei)对双氢乳清酸酯脱氢酶( dihydroorotatedehydro genase)和线粒体氰化物不敏感型末端氧化酶(mitochondrial cyanide2insensitive terminal oxidase ) 的代谢^{[ 16 ]}等等,这些特有的代谢机制,很有可能成为新型抗感染药物的潜在靶点。由于近年来耐药性的迅速出现,亟待寻找针对“无线粒体”原生寄生虫感染的新的有效的药物靶点,而该类寄生虫体内特有的含硫氨基酸代谢途径则可以作为尤其是针对阿米巴病与滴虫病治疗的一个极具潜力的作用靶点。

3、1　含硫氨基酸及其相关系统的代谢多样性

含硫氨基酸,如蛋氨酸(methionine,Met)以及半胱氨酸( cysteine, Cys)等,在生物体中扮演了十分关键的角色,其中半胱氨酸是重要抗氧化剂谷胱苷肽生物合成的前体,而S2腺苷蛋氨酸( S-adenosylmethionine)不仅是多胺生物合成的前提物质,也是体内许多重要甲基转移反应的甲基供体。对于此类氨基酸的代谢,“无线粒体”原生寄生虫与哺乳动物宿主之间存在很大的差异。可以说,含硫氨基酸的“重要性”以及“代谢多样性”使之成为一个合理的药物靶点。

Fe-S簇在高等生物体内有许多重要的功能,包括呼吸链中的电子转移、基因表达调控、酶活力的调节、铁元素的生物存贮等等^{[ 32 ]} 。半胱氨酸则为Fe-S簇的生物合成提供了不可缺少的硫元素,在3 种“无线粒体”原生寄生虫体内,半胱氨酸以还原状态存在,并且是溶组织内阿米巴和肠贾第虫体内主要的巯基物质^{[ 33 ]} ,所以半胱氨酸在原生动物体内对于维持氧化还原平衡发挥了重要的作用。

3、1、1　Fe-S簇的合成代谢多样性　对于Fe-S簇的合成代谢,不同的生物种群显示出多样性。铁硫簇( ironsulfur cluster, ISC) 、硫利用因子( sulfur utilization factor, SUF) 以及固氮系统(Nitrogen Fixationsystem, N IF系统)是已知的Fe-S簇生物合成的3个独立系统^{[ 34 ]} ,其中ISC存在于绝大多数有机体中,并发挥重要作用; SUF在某些原生生物中与缺铁和氧化应激反应有关^{[ 35 ]} ; 而N IF系统的存在更加局限,仅在厌氧和某些微需氧菌种中出现,在真核体系中并未发现。

溶组织内阿米巴仅拥有N IF系统,其存在于胞质中;肠贾第虫和阴道毛滴虫仅含有ISC,其分别位于氢化酶体与纺锤体中^{[ 16 ]} ,而在含线粒体的真核生物中, ISC主要位于线粒体。这些“无线粒体”原生生物中Fe-S簇合成部位的不同对未来的药物研发具有启示作用。