内容提要

美国FDA警告质子泵抑制剂可能引起骨折风险

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美国FDA警告质子泵抑制剂可能引起骨折风险

2010年5月25日，美国食品药品监督管理局(FDA)发布信息称，美国正在修订质子泵抑制剂类药品的标签和说明书，包括处方药和非处方药，加入有关该类产品可能引起髋骨、腕骨、脊骨骨折风险的警示。

质子泵抑制剂可减少胃酸的分泌，作为处方药治疗胃食管返流、胃和小肠溃疡以及食管炎等疾病,作为非处方药治疗频发性胃灼热。FDA发布此安全性信息是基于对多项流行病学的调查分析。这些流行病学研究提示了与使用质子泵抑制剂相关的髋骨、腕骨、脊骨骨折的风险。一些研究发现骨折风险较高的患者使用了高剂量的质子泵抑制剂。大多数的研究都评估了50岁以上患者的骨折风险，且升高的骨折风险主要也是在这个年龄段中观察到的。

由于升高的骨折风险主要出现在使用质子泵抑制剂至少一年或使用高剂量质子泵抑制剂的患者中，因此，作为警告，非处方类质子泵抑制剂的药品标签（明确可连续使用14天）也被进行了相应修订。

FDA建议医疗专业人员在处方质子泵抑制剂时，应考虑能达到治疗目标的低剂量、短疗程应用，建议患者不要随意停止使用该类药品，除非有医生的要求。

数据摘要：

迄今，有关质子泵抑制剂的随机临床研究未发现质子泵抑制剂有升高的骨折风险。这些研究的用药时间一般都在6个月，且高剂量用药的信息很有限。

FDA修订质子泵抑制剂说明书的决定是基于FDA对多项公开发表的流行病学研究的调查分析。这些流行病学研究对使用和未使用质子泵抑制剂的患者进行了比较，发现：6项研究报告了使用质子泵抑制剂后骨折风险升高；暴露于质子泵抑制剂的时间范围为1-12年；发生骨折的时间在不同研究中并不一致；升高的风险主要是在老年患者中发现的；两项研究报告了使用高剂量质子泵抑制剂后风险升高；一项研究未发现质子泵抑制剂与骨折之间有关联性，该研究将研究对象限制在本身无严重骨折风险的人群中。

FDA未被允许查看这些研究的原始数据或记录，因此无法证实这些研究是否如其公开发表文章中所描述的那样开展的。根据FDA对这些文章的审查，这些研究都设计良好，考虑了质子泵抑制剂的剂量和使用时间对骨折的影响，并使用了恰当的统计学方法来减少诸如年龄、性别、潜在疾病、合并用药等带来的偏倚。然而，一些研究的限制性因素使质子泵抑制剂与骨折的关联性评价产生了困难。对这些数据的分析不能包含所有可能影响关联性判断的潜在风险因素信息，如家族史、吸烟史、体重和身高、饮酒史、节食和钙及维生素D等的补充情况、OTC药的使用情况、消化性疾病的影响等。有关质子泵抑制剂导致骨折风险升高的机制尚不清楚。三项流行病学研究在长期使用质子泵抑制剂与骨密度改变关联性方面结果不一致。

基于所有已获得的数据，FDA认为目前在流行病学研究中还不清楚使用质子泵抑制剂是否会导致骨折风险升高。为进一步弄清此问题，FDA计划分析几项有关二膦酸盐（用于预防骨折）的大型、长期、安慰剂对照临床试验，以评估使用了质子泵抑制剂和未使用该类产品的骨质疏松症妇女的骨折风险。

FDA正在与药品生产商一起研究有关质子泵抑制剂的骨折风险。如作为药品批准程序的一部分，dexlansoprazole（商品名：Dexilant)的制药商已被要求开展上市后临床研究，以评估dexlansoprazole和埃索美拉唑对骨稳态的影响，研究结果希望在2011年末得出。

总之，目前已获得的数据提示使用质子泵抑制剂可能导致髋骨、腕骨、脊骨骨折的风险升高，并提示升高的风险可能与剂量、用药时间相关，但风险的强度尚无法确定。FDA要求医生在处方质子泵抑制剂时应考虑低剂量、短疗程的治疗。

参考信息：

1. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Proton pump inhibitors, histamine H2 receptor antagonists, and other antacid medications and the risk of fracture. Calcif Tissue Int. 2006;79:76-83.

2. Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz DC. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA 2006;296:2947-53.

3. Targownik LE, Lix LM, Metge CJ, Prior HJ, Leung S, Leslie WD. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures. CMAJ 2008 Aug 12;179(4):319-26.

4. Kaye JA, Jick H. Proton pump inhibitor use and risk of hip fractures in patients without major risk factors. Pharmacotherapy 2008;28:951-59.

5. Corley, D.A., Kubo, A., Zhao, W., Quesenberry, C., Proton Pump Inhibitors and Histamine-2 Receptor Antagonists are Associated with Hip Fractures among At-Risk Patients, Gastroenterology (2009), doi:10.1053/j.gastro.2010.03.055.

6. Gray SL, LaCroix AZ, Larson J, Robbins J, Cauley JA, Manson JE, Chen Z. Proton Pump Inhibitor Use, Hip Fracture, and Change in Bone Mineral Density in Postmenopausal Women. Arch Intern Med 2010;170 (9):765-771.

7. Yu EW, Blackwell T, Ensrud KE, Hillier TA, Lane NE, Orwoll E, Bauer DC, et al. Acid-Suppressive Medications and Risk of Bone Loss and Fracture in Older Adults. Calcif Tissue Int. 2008;83(4):251-259.

8. Targownik LE, Lix LM, Leung S, Leslie WD. Proton-pump inhibitor use is not associated with osteoporosis or accelerated bone mineral density loss. Gastroenterology 2010;138:896-904.

（美国FDA网站）